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碘美普尔是由意大利Bracco公司研制开发的一种非离子型X线造影剂，在意大利1993 年5月、在英国1992年12月被批准上市。碘美普尔是在三碘苯环上导入了化学上稳定的亲水基的非离子型化合物、易溶于水。与同类型的非离子型X线造影剂(例如碘帕醇、碘佛醇和碘海醇等)相比，在同一浓度下，具有最低的渗透压及较低的黏度。在合成过程中，由于没有Cu离子混入，不添加螯合剂（EDTA-2Na-lCa等)因此是安全的。另外，由于渗透压降低可制成400mg/mL的高浓度制剂。
因此，碘美普尔是近年开发的具有更低黏度、更低渗透压的非离子型X线造影剂。 由于碘美普尔水溶性很好，渗透压也低，化学性质也较稳定，能耐受高温灭菌，可制成注射液供应市场，可广泛地在血管内应用（适用于血管造影、尿路造影、静脉造影及造影增强电脑扫描)、蛛网膜下应用（适用于成人及儿童的腰、胸及颈脊髓造影，以及应用于蛛网膜下注射后进行底池电脑扫描)和体腔内应用（关节造影、内窥镜逆行胰管造影（ERP)、内窥镜逆行胆管造影及胰管吻合造影（ERLP)，疝造影、子宫输卵管造影、涎管造影)以及胃肠道检查等。
关于碘美普尔的合成，欧洲专利EP0公开了其合成方法。
第一种合成方法是以5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸为起始原料，先进行氮甲基化反应，再与氯化亚砜反应得二酰氯，然后与乙酰氧基乙酰氯进行酰化反应，接着与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应，再用氢氧化钠进行水解反应，最后用无水乙醇重结晶制得。合成路线见式1 ：
式ι碘美普尔的合成路线
因此该专利提供的合成方法需要改进，应设计一条更合理，成本低，适合工业化生产的合成路线。
本发明的技术方案：一种5-[N_甲基-2-羟乙酰胺基]_N，N’ -双（2，3_ 二羟基丙基）-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，以5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸为起始原料，依次进行酰氯化反应、氯乙酰化反应、酰胺化反应和羟基化反应制得，反应路线如下。
a)酰氯化反应：
5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(化合物V)与氯化亚砜进行酰氯化反应，以乙酸乙酯作溶剂，化合物（V):氯化亚砜：乙酸乙酯的摩尔比控制为1:3:19， 在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸溶于乙酸乙酯中，待搅拌均勻后，加入氯化亚砜，然后升温至5(T80°C，搅拌3飞小时结束反应，减压下蒸去乙酸乙酯和氯化亚砜后，残留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶剂，经冰水洗涤，烘干得5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯，即化合物(IV)；
b)氯乙酰化反应：
5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯(化合物IV)与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应，以N，N-二甲基乙酰胺作溶剂，化合物（IV)：氯乙酰氯的摩尔比控制为 1:1.5，50°C下将5-甲基氨基_2，4，6-三碘间苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺中，然后降温至10°C，滴加入氯乙酰氯，滴加完毕后升温至5(T90°C，搅拌广3小时结束反应，冷却至 IO0C，滴加入冰水，过滤，经冰水洗，烘干得5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯，即化合物(III)；
c)酰胺化反应：
用3-氨基-1，2-丙二醇与5- [N-甲基-2-氯乙酰胺基]-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯(化合物III)进行酰胺化反应，以三乙胺为催化剂，化合物(III) ： 3-氨基-1， 2-丙二醇：三乙胺的摩尔比控制为1:2.7:2.7，室温下将5-例_甲基-2-氯乙酰胺基]-2， 4，6_三碘间苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，然后降温至10°C，加入3-氨基-1，2-丙二醇和三乙胺，然后加热至2(T50°C，搅拌8〜15小时结束反应，冷至10°C以下后过滤，将滤液在减压蒸干后，残留物溶于甲醇中，加入水搅勻，静置，将析出的固体过滤，水洗，烘干得 5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N，-双（2，3-二羟基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，即化合物（II)。
d)羟基化反应：
用乙酸钠与5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N，-双（2，3_ 二羟基丙基）_2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物II)在水溶液中进行羟基化反应，化合物（II):乙酸钠的摩尔比控制为1: 3〜6，在烧瓶中加入5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N，-双（2，3_ 二羟基丙基）-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺和水，待搅拌均勻后，加入乙酸钠，回流反应M小时后，减压蒸去溶剂。残留物用甲醇溶解，过滤，滤液蒸去甲醇，真空干燥得固体，溶于水中，加活性炭，加热回流30min，过滤。滤液依次通过732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂，再减压蒸去溶剂，残余物真空干燥后，经乙醇重结晶，得5-[N-甲基-2-羟乙酰胺基]-N，N，-双（2，3- 二羟基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
因此，本发明设计的合成路线反应条件温和，质量稳定，收率高，成本低，适合于工业化大生产。