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【概述】
米力农(milrinoneinjection),分子式:C12H9N3O,化学名称为:2-甲基-6-氧-1,6-二氢-［3,4’双吡啶］-5甲腈。别称米利酮、二联吡啶酮、甲氰吡酮、氰双吡酮。米力农为磷酸二酯酶III抑制剂(phosphodierasc-IIIinhibitor,PDE-III抑制剂),作为一种非儿茶酚胺、非洋地黄类的正性肌力药,它能抑制心脏的磷酸二酯酶产生正性收缩和外周血管扩张作用。适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗,疗效比氨力农(amirinone)强,并无后者的血小板减少和低血压等不良反应。
【药理作用】
1.正性肌力作用 实验性心衰犬在缓慢ivMR后,左室收缩压力、室内压上升最大速率、左室内压上升达最大速率点上左室收缩成分的缩短速率及心脏指数等明显增加,表明MR具有正性肌力作用。 在对麻醉家兔的实验中发现,MR对正常和衰竭心脏均有显著的正性肌力作用,不明显改变外周血压.提示MR强心同时并不加重心脏后负荷,间接提示MR在发挥正性肌力效应时具有潜在扩血管效应,有利于心脏泵血。 在对离体豚鼠的心室乳头肌和心房的实验中发现,MR可剂量依赖性地加强心肌收缩力,小剂量对心率影响不明显.大剂量时显著加快心率。较高浓度钙离子拮抗剂戊脉安可显著减少MR的正性肌力作用,日受体阻断剂普蔡洛尔和H2受体阻断剂西米替丁则无此作用。
2.对血管的舒张效应 PDE抑制剂可增加细胞内cAMP水平,其作用与β受体兴奋剂相类似。PDE抑制剂引起cAMp增加并非由于腺昔酸环化酶激活而出现的。cAMP合成增加,而是因。cAMP分解酶(即PDE)受抑制导致其降解减少所致。PDE主要分布于心肌细胞、平滑肌细胞、血小板和肺内呱。血管平滑肌细胞内cAMP增多经过促进肌浆网内钙的再分布而减少细胞内钙,因此PDE抑制剂具有扩张血管的作用,引起动脉和静脉血管床松弛。 其扩血管作用机制是与MR使血管平滑肌细胞内含。cAMP依赖性蛋白激酶增加有关,它可激活肌膜上钙泵,使Ca2+外排加快,同时cAMP激活Na+-K十ATP酶,导致细胞膜超极化,促进更多的Na+内流,促Ca2+外排,产生扩血管作用。
3.调整胰岛素的分泌 MR选择性的抑制磷酸二酯酶可调整胰岛素的分泌和治疗糖尿病,对非依赖型胰岛素型、过度肥胖引起的糖尿病和精皮型的糖尿病鼠,具有选择性的抑制磷酸二酯酶的效应。在给糖尿病小鼠Po MR,发现它可增加血浆中的胰岛素的含量.分离正常的棕鼠的肝细胞发现含有200mmol/L,的MR,可使30%的葡萄糖变成糖原贮藏起来。
【药代动力学】
临床上一般主张米力农使用负荷量,37.5～50μg/kg,缓慢静脉注射10分钟,继以0.25～0.5μg?kg-1?min-1持续静脉滴注,每日总量小于800μg/kg。以后静脉滴注每日1次,总量为5～10mg/d,7～14日为1个疗程。米力农主要经肾脏清除,约80%的药物以原形从尿排出。其半衰期为30～60分钟,血浆蛋白结合率90%。严重心力衰竭或肾功能受损患者的半衰期延长。
【制备方法】
1.1-(4-吡啶基)-丙酮(Ⅰ) 在氯仿50ml中,加入适量路易斯酸催化剂,搅拌下滴加乙酰氯7.1ml和γ-甲基吡啶37.5ml,加完后,室温继续搅拌3h,减压蒸去氯仿,残留物慢慢倒入300ml20%NaOH溶液中,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,饱和NaCl溶液洗至中性,无水Na2SO4干燥,过滤,减压分馏,得6.2g(Ⅰ),bp120～122℃/5mmHg,收率46.2%。
2.1-乙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮(Ⅱ) 1.0g(Ⅰ)在搅拌下加入含1.8ml原甲酸三乙酸,1.9ml乙酸酐及1.85ml冰乙酸的溶液中,室温搅拌16h,减压蒸去低沸点溶剂,再加入乙醇,减压蒸去醋酐,最后得深红色油状物(Ⅱ),不需精制,直接作为下步的原料。
3.1,2-二氢-6-甲基-2-氧-5-(4-吡啶基)-菸酮腈(Ⅲ) 将金属钠3g投入无水甲醇15ml中,加氰乙酰胺0.8g和(Ⅱ)的甲醇溶液,回流1.5h,冷却,滤去甲醇,固体用甲醇及乙醚各洗两次,适量水溶解,活性炭脱色,滤液用冰醋酸调至pH6.5～7.0,析出固体,抽滤,DHF重结晶得(Ⅲ),1.1g淡黄色晶体。
图1为米力农的合成路线
【临床应用】
1.临床主要适用于对洋地黄、利尿剂、血管 扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起急、慢性顽固性充血性心力衰竭 (CHF)。其增加心脏指数优于氨力农 , 对动脉压和心率无明显影响。
2.还用于肺动脉高压 (PAH)、心肌病、心脏手术后低心排出量综合征 (LOS)。
3.心脏外科术后的急性心衰。
4.调整胰岛素的分泌。 对非依赖胰岛素型、过度肥胖引起的糖尿病和精瘦型的糖尿病 , 米力农具有选择性的抑制磷酸二酯酶的效应 , 可调整胰岛素分泌和治疗糖尿病。
5.围手术期小剂量使用米力农可以产生抗炎作用。实验证明米力农可中和胃肠道的过酸环境 , 明显提高胃肠黏膜内的pH值 ；改善CABG后患者的内脏血流灌注 , 且这种作用不会因同时使用血管收缩剂而受到影响 ；肝静脉血内毒素和IL-6 水平明显降低。
6.治疗重症手足口病。临床实践证明采取米力农治疗重症手足口患病者与采用西地兰、多巴胺治疗的患者在降低血压、减慢心率、改善末梢循环总的有效率比较 , 前者明显高于后者 , 证明米力农在治疗重症手足口病的临床应用中具有疗效显著、针对性强、安全性高等优点。
【不良反应】
较氨力农少见。少数有头痛、心律失常、无力、血小板计数减少等症状。过量时可有低血压,心动过速。对于患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症的患者,米力农可致溶血性溶血。米力农所致心律失常依次是室早、室速和房早。静脉滴注米力农诱发心律失常的主要原因是其加快了房室结的传导,快速静脉滴注更易造成室性早搏的频发。故米力农在临床用药期间应监测心率、心律、血压,必要时调整剂量。低血压、心动过速者慎用。不宜用于严重瓣膜狭窄及梗阻性肥厚型心肌病患者,急性缺血性心脏病患者慎用。在与强心、利尿剂合用时,易引起水、电解质失衡。对房扑、房颤患者,因米力农增加房室传导,导致心室率增快,宜先用洋地黄制剂控制心室率。心肌梗死、孕妇、哺乳妇女及儿童应慎重。肾功能不全者宜减量使用。
【药物相互作用】
1.米力农与儿茶酚胺类药 实验表明,米力农与儿茶酚胺类药有协同作用,因为前者抑制cAMP的破坏,而后者刺激cAMP的生成,这与腺苷环化酶激活有关。
2.米力农与多巴酚丁胺 米力农属于磷酸二酯酶抑制剂,发挥正性肌力作用的同时,不会出现耐药。多巴酚丁胺兴奋心肌细胞β受体,静脉用药可导致β受体进一步衰退,出现耐药。米力农通过神经体液反馈调节,致心率轻微减慢,更有利于CHF的治疗。多巴酚丁胺虽然主要增加心肌收缩力,对心率影响较小,但大剂量可增加窦房结自律性,加快心率。米力农与多巴酚丁胺联合应用治疗扩张型心肌病(DCM)效果明显优于单用多巴酚丁胺患者。这些证明两者联合用药效果良好。
3.米力农与肾上腺素合用 当心室功能障碍合并肺血管阻力增加时,联合使用米力农与肾上腺素既能增加心肌收缩力,又能降低肺血管阻力。
4.米力农与参麦注射液 米力农可有效改善心力衰竭患者的血流动力学；参麦注射液调理、营养心肌组织,使衰竭的心脏恢复元气。研究表明,米力农和参麦注射液联用对肺心病心力衰竭、扩张型心肌病心力衰竭都有很好的疗效。
5.米力农与卡维地洛 β受体阻滞剂的使用是近年来慢性心衰治疗的重要进展。卡维地洛可有效延长慢性心力衰竭患者的长期生存率。研究认为,米力农用于改善卡维地洛使用初期的心衰症状是有效的,也是必要的。
6.米力农与丙吡胺同用可导致血压过低。
7.米力农与硝酸酯类合用有相加效应。
8.米力农有加强洋地黄的正性肌力作用,应用期间不必停用洋地黄。
9.米力农以生理盐水稀释后使用,不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀释。
10.与呋塞米混合立即产生沉淀。
11.不宜与舒普深合用。
【主要参考资料】
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[4]许丁,杨蓉,王梅,白志超,张辉,李拥军.米力农的临床应用新进展[J].临床荟萃,2010,25(17):1552-1554.