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4-乙酰氧基氮杂环丁酮,以下简称为4AA,其是合成培南类药物的关键中间体,在医药工业中有重要的用途。4AA结构中有3个手性中心和一个内酰胺环,这是4AA合成的重点和难点。早期的合成工作,始于从天然产物中选择合适廉价的手性源,进行立体控制合成。后来,为了满足大量制备的需要,人们开展了以青霉素和头孢霉素为原料进行半合成的研究。
近年来,4AA的全合成研究更加活跃,特别是随着不对称合成研究的发展,许多化学工作者试图运用不对称合成的方法,寻找到条件温和、方便简捷的合成路线,以解决目前其居高不下的成本,其化学名称为(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-叔丁基二甲硅氧基)乙基]-2-氮杂环丁酮,其结构式如下:
在4ΑΑ的合成过程中往往会混有一些杂质,任何影响药物纯度的物质,称之为杂质,其包括有机杂质,无机杂质,残留溶剂,来源有工艺杂质和降解产物等。杂质研究是药学研究的重要内容,同时也直接涉及到药品的安全有效性。因此,合成和得到潜在杂质,对建立检测方法,分析杂质含量,并确定合理的杂质限度起到至关重要的作用。4ΑΑ含有三个手性中心,因而有一个对映体杂质和6个两两对映的非对映体杂质。
本发明公布了一种4ΑΑ相关物质的合成方法,具体为4ΑΑ的非对映体杂质的合成方法,该非对映体杂质结构式如下:
制备S-4AA的合成原料式c化合物现有市场很难得到,本发明通过关键的Mitsunobu手性翻转反应,制备得到了 S-4AA的合成原料式c化合物,并且利用该原料能够轻易的合成得到了 4-乙酰氧基氮杂环丁酮的非对映体杂质式S-4AA化合物,对建立4AA检测方法,分析4AA杂质含量,并确定合理的杂质限度起到至关重要的作用,为4AA的合成研究顺利进行提供了保障。