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格列美脲是治疗II型糖尿病的重要药物，3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮是它的重要关键中间体，以乙酰乙酸乙酯为原料，经溴代，氰化，还原环化，水解，萃取精制五步合成出产品。其中氰化和萃取精制是瓶颈环节，传统氰化工艺采用亚硫酸氢钠和固体氰化钠为原料的NaCN(固体)/NaHSO3)(固体)氰化体系，固体物料需要人工能搬运和溶解，并且NaCN物料剧毒，劳动强度大，反应过程物料粘稠粘壁，不易搅拌，反应时间长，收率低，并产生大量含氰根离子的废酸不易处理；产品萃取精制一直以来都用有机溶剂苯来萃取，萃取液脱溶后为沥青状粘性膏体，再经高温真空蒸馏分离得产品，并且高温产品分解占20％以上，后处理麻烦。
并且苯是强致癌物质，给人身和和环境造成极大危害。因此，开发一种格列美脲中间体的制备方法，不但具有迫切的研究价值，也具有良好的经济效益和工业应用潜力，这正是本发明得以完成的动力所在和基础。
一种格列美脲中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)以乙酰乙酸乙酯为原料，在强碱乙醇钠存在下，经溴乙烷取代反应，生成2-乙基-3-氧代丁酸乙酯。
(2)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在氰化反应釜中经用NaCN/硫酸氰化体系反应生成2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯，如图1所示，使用的专用设备包括氰化反应釜1以及酸洗釜2，所述氰化反应釜1的上部连接有NaCN计量罐3和硫酸滴加罐4；所述酸洗釜2的上部连接有洗酸计量罐5；且所述氰化反应釜1下部利用管道连接至所述酸洗釜2的上部，所述酸洗釜2的下部利用管道回接至所述硫酸滴加罐4。
详细工艺为：先向氰化反应釜中抽入计量的2-乙基-3-氧代丁酸乙酯，再抽入一定量的30wt％的NaCN液体开启搅拌并降温至0℃以下，所述2-乙基-3-氧代丁酸乙酯和NaCN液体的体积比为1:2；控制硫酸滴加阀慢慢加入65wt％的稀硫酸，控温在0℃，稀硫酸滴加完成的时间为1.5h，稀硫酸可以利用上批产品的洗酸，升温至30℃，搅拌保温反应3h；再静置分层30min后分液，将配制的洗酸(稀硫酸)抽入产品(油层)洗涤，洗涤后的产品再加入无水硫酸钠干燥，最后抽滤得2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。
(3)2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯在压力为10atm下催化加氢，采用雷尼镍作为催化剂，再在120℃下回流8h环合生成3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮。
(4)3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮经碳酸钠溶液碱性水解生成3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮。
(5)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮经乙酸乙酯萃取和重结晶精制得产品，详细工艺为：在萃取釜中，按水解液和萃取剂体积比1:1的比例投料，萃取温度20℃，搅拌1h，静置分层，连续萃取三次，萃尾经检测合格后排放；萃取液在脱溶釜脱除大部分溶剂，使3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮浓度达到约35wt％，停止脱溶，将物料抽入结晶釜；在结晶釜中，开动搅拌，盐水降温，控制温度0℃结晶1h，抽滤，洗涤得粗品；将粗品投入重结晶釜内，加2倍(V/V)乙酸乙酯溶剂，升温至60℃，搅拌溶解30min，再降温至0℃结晶1h，抽滤，洗涤，真空干燥后得精品。
[1] CN201611241519.4一种格列美脲中间体的制备方法