76584-70-8 / 丙戊酸半钠的药理作用

【背景及概述】^[1][2]

癫痫病是人类最古老的疾病之一，具WHO统计，目前全球癫痫病患者约有5000万人，其中80%的人在发展中国家，中国约有600万人，且每年有38万新发现的癫痫患者，以儿童和青少年居多，对人类的危害较大，到目前为止，治疗癫痫的最佳手段还是长期应用抗癫痫药物。。

丙戊酸半钠是新一代丙戊酸类衍生物，是由等摩尔的丙戊酸和丙戊酸钠组成的低分子聚合物，其抗惊厥活性与丙戊酸钠相同。由于丙戊酸钠极易吸潮，在制成制剂或制剂的稳定性方面存在严重的问题，丙戊酸半钠与丙戊酸钠相比，吸潮性有了明显的改善，从而在制备工艺及制剂稳定性方面有了更大的优越性。丙戊酸半钠商品名为DEPAKOTE ER，其抗痫谱广、疗效好，较丙戊酸钠不良反应轻，药物相互作用少，是目前治疗癫痫的一线药物，在临床上应用较广泛，其原研厂家为美国雅培公司，尚无国内制药企业生产。

丙戊酸半钠于1983年4月由美国Abbott Laboratries公司首次研发上市，其主要用于治疗癫痫和双相情感障碍，也可以用于治疗偏头痛和精神分裂症。丙戊酸半钠可用来控制癫痫患者的失神发作、强直阵挛发作、复杂部分性发作，以及Lennox-Gastaut综合征相关的发作。丙戊酸半钠在胃肠道解离成丙戊酸离子，通过结合并抑制GABA转氨酶而起作用。目前丙戊酸半钠在国内还未生产销售，国外上市的丙戊酸半钠制剂有肠溶片和缓释片两种剂型，为了满足我国市场需求，需要开发研制新的丙戊酸半钠剂型。

【适应症】^[3]

1.急性治疗与双相情感障碍相关的躁狂或混合发作紊乱，有无精神病特征；

2. 复方部分性癫痫发作以及简单和复杂的癫痫发作癫痫发作的单药治疗和辅助治疗；

3. 多种癫痫发作类型，包括失神发作类型的辅助治疗；

4. 预防偏头痛。

【规格】^[3]

片剂：250mg及500mg

【用法用量】^[3]

每日一次口服。应该整个吞下，不应该被压碎或咀嚼。

1. 躁狂症：初始剂量为25毫克/千克/天，尽可能快地增加达到治疗反应或所需的血浆水平。该最大推荐剂量为60毫克/千克/天。

2. 复杂部分性癫痫发作：从10至15毫克/千克/天开始，增加至1每周间隔5至10毫克/千克/天，以达到最佳临床响应； 如果反应不理想，检查丙戊酸盐血浆水平；查看转换为单一疗法的完整处方信息。最大推荐剂量为60 mg / kg /天。

3. 缺失癫痫发作：从15 mg / kg /天开始，每隔1周增加一次5至10毫克/千克/天，直至癫痫发作控制或限制副作用。最大推荐剂量为60 mg / kg /天。

4. 偏头痛：建议起始剂量为500毫克/天，持续1周，此后增加到1000毫克/天。

【药理作用】^[3]

丙戊酸半钠在胃肠道中解离成的丙戊酸钠离子。丙戊酸的作用机制治疗效果尚未确定。有人提出，它在癫痫中的活动与大脑增加γ-氨基丁酸（GABA）的浓度有关。

【药代动力学】^[3]

吸收/生物利用度：餐后单剂量给予丙戊酸半钠片剂的绝对生物利用度约为90％；静脉输液：当以相等的总日剂量给予时，DEPAKOTE ER的生物利用度低于DEPAKOTE（丙戊酸半钠）的生物利用度；延迟释放片剂：在健康受试者（N = 82）和癫痫受试者（N = 86）的五项多剂量研究中，在禁食和非禁食条件下给药，每日一次给予DEPAKOTE ER，平均生物利用度为89％。

分布：丙戊酸盐的血浆蛋白结合是浓度依赖性的，并且游离部分在130 mcg / mL时从约10％增加至50％，40 mcg / mL时至18.5％。老年人、慢性肝病患者、肾功能不全患者和其他药物（如阿司匹林）的存在下，丙戊酸钠的蛋白质结合减少。脑脊液中的丙戊酸盐浓度（CSF）接近血浆中未结合的浓度（约占总量的10％）浓度）。

代谢：丙戊酸盐几乎完全被肝脏代谢。在单一疗法的成年患者中，出现30-50％的给药剂量尿液中的葡萄糖醛酸结合物。线粒体β-氧化是另一种主要的代谢途径，通常占到过去40％的剂量。通常，少于15-20％的剂量通过其他氧化机制消除。不到3％的剂量在尿液中排泄不变。剂量与丙戊酸钠总浓度之间的关系是非线性的；浓度不会与代谢成比例增加，但更确切地说，由于可饱和的血浆蛋白结合而增加，未结合药物的动力学是线性的。

消除：丙戊酸钠的平均血浆清除率和分布容积为0.56L / hr / 1.73m2和11 L / 1.73 m2。游离丙戊酸盐的平均血浆清除率和分布容积为4.6L / hr / 1.73m2和92 L /1.73 m2。对于丙戊酸盐单一疗法，口服给药方案为250至1000mg，范围为9至16小时。

【不良反应】^[3]

1. 成人报告最常见的不良反应（报告> 5％）研究是恶心，嗜睡，头晕，呕吐，虚弱，腹痛，消化不良，皮疹，腹泻，食欲增加，震颤，体重增加，背痛，脱发，头痛，发烧，厌食，便秘，复视，ambylopia /模糊，共济失调，眼球震颤，情绪不稳定，思维异常，失忆，流感综合症，感染，支气管炎，鼻炎，瘀斑，外周水肿，失眠，紧张，抑郁，咽炎，呼吸困难，耳鸣。

2. 最常见的与药物相关的不良反应（报告> 5％和5％）在受控的小儿躁狂症中报告的安慰剂率的两倍研究是恶心，上腹痛，嗜睡，增加氨，胃炎和皮疹。

【注意事项】^[3]

1. 肝脏疾病或显着的肝功能障碍、已知对药物过敏、尿素循环障碍患者禁用；

2. 具有肝毒性，监测肝功能；

3. 致畸作用，权衡使用期间的好处怀孕对胎儿的风险；

4. 胰腺炎患者通常应停止使用；

5. 起血小板减少患者应监测血小板计数和凝血试验；

6. 高氨血症和高氨血症性脑病患者应测量氨水平，如出现不明原因的嗜睡和呕吐或改变精神状态，以及同时使用的托吡酯，考虑停用丙戊酸盐治疗；

7. 体温过低，在丙戊酸盐治疗期间报道了体温过低有或没有相关的高氨血症。这种不良反应可以同时使用托吡酯的患者也会发生。

8. 多器官超敏反应停止使用。

9. 老年人可能会出现嗜睡。

【制备】^[4]

以丙二酸二乙酯为原料，在醇钠存在的条件下，与溴丙烷缩合得二丙基乙酰乙酸酯，再水解和脱羧反应制得丙戊酸，进一步反应生成双丙戊酸钠。该工艺操作简单、原料廉价易得、环境友好，更适宜工业生产。

【主要参考资料】

[1] 孟爱红；穆子齐；苏贵勇；范兴山.丙戊酸半钠肠溶片及其制备方法CN201110221101.8，申请日2011-08-03

[2] 陶晶；林松文；钟学超；邓小兵.一种制备丙戊酸半钠的方法CN201110457095.6，申请2011-12-30

[3]HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. Depakote ER (divalproex sodium) extended release tablets for oral administration Initial U.S Approval: 2000

[4] 冯亭亭, 罗飞, 罗兴才, 等. 双丙戊酸钠合成工艺改进研究[J]. 河北北方学院学报: 自然科学版, 2016, 32(6): 1-3.