76350-90-8 / 3-羟甲基-2-甲基联苯的制备方法

背景及概述^[1]

3-羟甲基-2-甲基联苯又叫([1,1'-联苯]-2-甲基-3-基)甲醇，可由2-甲基-3-溴苯甲酸先酯化得到2-甲基-3-溴苯甲酸乙酯，然后通过Suzuki反应得到[1,1'-联苯]-2-甲基-3-羧酸乙酯，最后还原酯基得到3-羟甲基-2-甲基联苯。

制备^[1-2]

报道一、

2-甲基-3-溴苯甲酸乙酯(1A)的合成

将2-甲基-3-溴苯甲酸(10.0g,46.5mmol)溶于乙醇(50mL)中，冰浴下缓慢滴入20mL SOCl₂，滴毕后放置油浴中加热70℃下搅拌2小时。冷却，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得1A，直接投入下一步反应。

[1,1'-联苯]-2-甲基-3-羧酸乙酯(1B)的合成

将1A(4.0g,16.5mmol)、苯硼酸(3.0g,24.7mmol)和醋酸钾(4.8g,49.4mmol)加入30mL DMF和8mL水中，加入Pd(dppf)Cl₂(1.2g,1.7mmol)，氮气保护下于90℃反应12h，抽滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化[石油醚:乙酸乙酯＝20:1(V:V)]，得白色固体3.5g，收率88％。MS(EI)m/z 239.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.74-7.67(m,1H),7.50-7.38(m,3H),7.38-7.34(m,2H),7.33-7.28(m,2H),4.33-4.26(m,2H),2.29(s,3H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).

([1,1'-联苯]-2-甲基-3-基)甲醇(1C)的合成

将1B(5.0g,20.8mmol)加入50mL无水THF中，冰浴冷却，缓慢加入氢化铝锂(1.6g,41.6mmol)，反应1h，撤去冰浴，室温反应4h，冰浴下缓慢滴加10mL水，析出大量固体，抽滤，浓缩滤液，得白色固体3.9g，收率94％。MS(EI)m/z 197.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.45-7.32(m,4H),7.3-7.15(m,3H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),5.14(q,J＝4.8,4.1Hz,1H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),2.10(s,3H).

报道二、

向(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(4，1g，5mmol)、苯基硼酸(5，1.4g，10mmol)在甲苯(12mL)和EtOH(4mL)中的搅拌的溶液中加入PdCl₂(dppf).DCM(0.04g，0.05mmol)和2MNaHCO₃水溶液(4mL)，将反应混合物用氮气脱气10分钟。然后将反应混合物在密封管中于80℃加热12小时。通过硅藻土过滤反应混合物，滤液用水稀释并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。然后有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为灰白色固体的3-羟甲基-2-甲基联苯(6,产率：0.81g，73％)。LCMS(ES)m/z＝199.1[M+H]+；

参考文献

[1] [中国发明] CN202010064241.8 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途

[2] [中国发明] CN201880071861.5 作为PD1/PD-L1活化的抑制剂的嘧啶衍生物