763113-22-0 / 奥拉帕尼

概述/性质

奥拉帕尼是一种化疗药物，用于治疗具有特定突变和既往化疗史患者的复发性或晚期卵巢癌和转移性乳腺癌。奥拉帕尼以口服片剂的形式以Lynparza 品牌销售，最初被指定为用于治疗复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者的维持疗法或单一疗法[1-3]。

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图1. 奥拉帕尼片

用途

卵巢癌，其中药物用于 [a] 复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗，这些患者对铂类化疗完全或部分反应，或 [b]治疗已接受三种或更多先前化疗线治疗的有害或疑似有害生殖系 BRCA 突变 (gBRCAm) 晚期卵巢癌成人患者[4]。

乳腺癌，其中该药物旨在用于患有有害或疑似有害 gBRCAm、人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性转移性乳腺癌的患者，这些患者以前曾在新辅助、辅助或转移环境中接受过化疗。激素受体 (HR) 阳性乳腺癌患者应接受过既往内分泌治疗，或被认为不适合进行内分泌治疗[4]。

作用机理

奥拉帕尼是一种聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 酶抑制剂，包括 PARP1、PARP2 和 PARP3[1-3]。PARP 酶参与正常的细胞稳态，如 DNA 转录、细胞周期调节和 DNA 修复。 奥拉帕尼已被证明在体外抑制选定肿瘤细胞系的生长，并减少人类癌症小鼠异种移植模型中的肿瘤生长[1-3]，无论是作为单一疗法还是在铂类化疗后。在 BRCA 缺陷的细胞系和小鼠肿瘤模型中，观察到使用奥拉帕尼治疗后细胞毒性和抗肿瘤活性增加。体外研究表明，奥拉帕尼诱导的细胞毒性可能涉及抑制 PARP 酶活性和增加 PARP-DNA 复合物的形成，导致细胞稳态和细胞死亡[1-3]。

制备

亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛反应,生成(3氧代1,3二氢异苯并呋喃1基)磷酸二甲酯;(3氧代1,3二氢异苯并呋喃1基)磷酸二甲酯与2氟5甲酰基苯甲酸反应,生成2氟5[(4氧代3,4二氢二氮杂萘1基)甲基]苯甲酸;2氟5[(4氧代3,4二氢二氮杂萘1基)甲基]苯甲酸与草酰氯反应,生成2氟5[(4氧代3,4二氢二氮杂萘1基)甲基]苯甲酰氯;2氟5[(4氧代3,4二氢二氮杂萘1基)甲基]苯甲酰氯与哌嗪环丙基酮反应,生成奥拉帕尼.原料易得,操作后处理简单,其各步反应条件温和,总收率达到93%[5].

副作用

临床试验期间报告的最常见的副作用包括咳嗽、便秘、味觉障碍、外周症状、背痛、头晕、头痛、尿路感染、呼吸困难和皮疹[4]。

参考文献

[1] Frampton JE: Olaparib: a review of its use as maintenance therapy in patients with ovarian cancer. BioDrugs. 2015 Apr;29(2):143-50.

[2] Heo Y A, Dhillon S. Olaparib Tablet: A Review in Ovarian Cancer Maintenance Therapy[J]. Targeted Oncology, 2018, 13(Suppl 2).

[3] Hay T, Matthews JR, Pietzka L, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor treatment regresses autochthonous Brca2/p53-mutant mammary tumors in vivo and delays tumor relapse in combination with carboplatin. Cancer Res. 2009 May 1;69(9):3850-5.

[4] FDA Approves Olaparib as Frontline Maintenance Therapy in Ovarian Cancer

[5] 蔡进, 任敬慧, 胡心怡,等. 奥拉帕尼的合成方法:, CN110790710A[P]. 2020.