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76006-33-2 / 3-溴-2-甲基苯甲酸的制备

背景及概述[1-3]

3-溴-2-甲基苯甲酸是一种有机中间体,可由1-甲基-4-硝基苯为原料提高四步反应制备得到。有文献报道其可用于制备2-甲基-3-苯基苯甲醇和4-溴异吲哚啉。

3-溴-2-甲基苯甲酸的制备

制备[1]

3-溴-2-甲基苯甲酸的制备

步骤一、1,3-二溴-2-甲基-5-硝基苯

在机械搅拌下向1-甲基-4-硝基苯(30.0g,218.8mmol)的CHCl3溶液(120mL)中加入铁粉(3.6g,64.5mmol)。然后慢慢地加入溴(124.8g,40mL,780.9mmol),同时将温度提高至40℃。将混合物回流加热48小时。冷却后,用饱和Na2SO3溶液、饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤溶液,用无水Na2SO4干燥。除去溶剂之后,用MeOH将残余物重结晶,得到26.5g黄色晶体的标题化合物。用硅胶柱色谱纯化获得另外12.3g标题化合物。总产率:60%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.67(s,3H),8.38(s,2H)。

步骤二、 (3,5-二溴-4-甲基苯基)胺

将1,3-二溴-2-甲基-5-硝基苯(11.3g,38.3mmol)溶于THF/EtOH(100mL/100mL)中,然后加入SnCl2·2H2O(43.2g,191.6mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。除去溶剂之后,加入NaOH溶液(25g/200mL),并搅拌混合物1.5小时。用EtOAc(200mL x 2)萃取溶液,用无水Na2SO4干燥。除去EtOAc之后,加入CH2Cl2,然后加入浓HCl(7mL),形成盐酸盐,将其过滤收集。该固体不用进一步纯化就可以在随后的反应中使用。1H NMR(400MHz,D2O)δ2.43(s,3H),3.61(br,2H),6.86(s,2H)。

步骤三、1,3-二溴-2-甲基苯

将溶于水(80mL)和浓HCl(7.5mL)中的(3,5-二溴-4-甲基苯基)胺溶液搅拌20分钟,然后将混合物冷却至0~5℃,并加入NaNO2溶液(3.4g/40mL水)。将反应混合物在 0~5℃搅拌2小时,然后将得到的悬浮液加入到次磷酸溶液(50%,27.9g)中,并将混合物冷却至0℃。在室温下搅拌混合物过夜。然后用CH2Cl2(100mL x 2)萃取。用盐水(30ml)洗涤有机层,用Na2SO4干燥。进行硅胶柱色谱纯化(用石油醚洗脱)之后,获得3.57g无色液体的产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.57(s,3H),6.89(t,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,2H)。

步骤四、 3-溴-2-甲基苯甲酸

在-80℃,向1,3-二溴-2-甲苯(6.57g)的无水THF(100mL)溶液中逐滴加入t-BuLi溶液(1.5M,在戊烷中,17mL)。然后在-76~-78℃之间搅拌反应混合物2小时。然后将混合物冷却至-80℃以下,加入干冰,而后将混合物自然地加热至室温。除去溶剂,加入5%NaOH溶液(40mL),并用CH2Cl2(10mL x 2)洗涤水溶液。然后用浓HCl将水层酸化至pH=1,用EtOAc(100mL x2)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机相。除去溶剂之后,用硅胶柱色谱法纯化残余物(用石油醚∶EtOAc=8∶1至1∶1洗脱),获得3.58g产物。产率:63.4%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.73(s,3H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1H),7.94(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1H)。

应用[2-3]

应用一、

CN201210026210.9公开了一种制备2-甲基-3-苯基苯甲醇的方法,包括以下步骤:使3-溴-2-甲基苯甲酸与苯基取代的硼酸或苯基取代的硼酸盐发生Suzuki偶联反应制得3-苯基-2-甲基苯甲酸,再经还原得到2-甲基-3-苯基苯甲醇。其中Suzuki偶联反应在碱作用下于10℃至150℃温度范围内进行1小时至12小时。3-苯基-2-甲基苯甲酸可以用硼烷或四氢锂铝等还原剂直接还原得到2-甲基-3-苯基苯甲醇。

应用二、

CN201811653590.2报道了以3-溴-2-甲基苯甲酸为原料合成制备4-溴异吲哚啉(盐酸盐),不仅原料成本低,而且该制备工艺简单,合成收率高,具有工业化应用推广价值。同时,本发明通过进一步叔丁基氧羰基化,可以提高中间体原料的稳定性,减少合成过程中的原料投入量,进一步降低成本,提高合成收率。

参考文献

[1] [中国发明] CN200980112027.7 双药效团-PDE4-毒蕈碱拮抗剂

[2] CN201210026210.9制备2-甲基-3-苯基苯甲醇的方法

[3] CN201811653590.2一种新的HCV病毒NS3/4A抑制剂合成中间体及合成方法