76006-08-1 / 5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶的制备和应用

背景及概述^[1]

5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶是一种吡唑并芳杂环化合物。吡唑并芳杂环化合物是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于制备医药、农药等化合 物。

制备^[1]

在室温下，将2-氯-5-氟-4-醛基吡啶(0.49mol，75.0g)、甲氧基胺盐酸盐(0.51mol， 42.6g)和碳酸钾(0.59mol，81.5g)分别加入到装有1L四氢呋喃溶液的反应釜中。在室温 下搅拌过夜后，过滤，浓缩滤液以得到残留物。将85重量％的水合肼水溶液(1.47mol)滴 加到残留物后回流过夜，用LC-MS监控反应的进行，直到反应结束。蒸发掉过量的肼后向 混合物加入1L水，析出沉淀后，过滤，用水洗涤沉淀后干燥，以得到灰色粉末。将灰色粉 末用四氢呋喃溶解后加10mL三氟乙酸回流1小时后，浓缩反应混合物，用水和叔丁基甲醚 洗涤三次后得到浅灰色粉末的吡唑并杂环化合物(即5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶)的粉末，收 率86％，纯度大于95％。1H-NMR(CD3OD-d4，400MHz)δ：7.82(s，1H)，8.15(s，1H)， 8.80(s，1H)。

应用^[2]

5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶可用于制备具有下述结构的HPK1抑制剂。

体外HPK1-/-T细胞具有较低的TCR激活阈值，可以稳健增殖，产生提高的量的Th1细胞因子，HPK1-/-小鼠会经历更严重的自身免疫症状[S.Sawasdikosol.等人,ImmunolRes[免疫研究],2012.54:pp.262-265]。在人类中，HPK1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中被下调[Batliwalla F.M.等人,Mol Med[分子医学],2005.11(1-12):pp.21-9]，这指示HPK1活性减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1还可以经由T细胞依赖性机制调控抗肿瘤免疫力。在产生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠的肿瘤发展更为缓慢[美国专利申请号2007/0087988]。HPK1缺陷型T细胞比野生型T细胞更能有效控制肿瘤生长和转移[Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother[癌症免疫学与免疫疗法],2010.59(3):pp.419-29]。类似地，与野生型BMDC相比，HPK1敲除小鼠的BMDC更能有效增强T细胞反应以根除路易斯肺癌[Alzabin,S.等人,J Immunol[免疫学杂志],2009.182(10):pp.6187-94]。总之，对于增强抗肿瘤免疫力而言，HPK1可能是良好的靶标。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210141125.7 制备吡唑并芳杂环化合物的方法

[2] PCT Int. Appl., 2018049200, 15 Mar 2018