75847-73-3 / 依那普利的制备

背景及概述^[1][2]

马来酸依那普利是继卡托普利后第二个上市的血管紧张素转换酶抑制剂药物，其作为一种前体药物经口服给药后在肝脏中迅速水解为活性二酸代谢物依那普利拉发挥其血管紧张素转化酶抑制剂作用，使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ，由此引起全身血管的舒张，最终达到降低血压的作用，并可有效地治疗充血性心力衰竭，对Ⅱ肾型高血压、Ⅰ肾型高血压及自发性高血压大鼠模型均有明显降压作用；由于其不含有巯基，病人服用后不会引起咳嗽和脸部潮红等不良反应；药理作用比卡托普利强十倍，血压下降呈平衡、持续状态，可以在二十四小时内有效控制血压，是一种安全有效，服用方便的降压药，受到广大高血压患者的欢迎。

结构

制备^[3]

一种依那普利的制备方法，包括如下步骤：

(1)向反应釜中加入磷酸氢二钠、水，开启搅拌，待溶解澄清后加入二氯甲烷和N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸并搅拌；

(2)将三光气用二氯甲烷溶解，并滴加入步骤(1)得到体系中，反应1h，反应液取样，HPLC检测反应；向反应体系中加入吡啶淬灭反应，继续搅拌1h；静置分层，弃去水相；减压浓缩有机相至干得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品；

(3)将步骤(2)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品用二氯甲烷溶解，滴入正庚烷中，滴加完毕后0～10℃搅拌析晶1h；甩滤，用正庚烷洗涤滤饼，真空干燥箱50℃干燥至干，得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品；

(4)向反应釜中加入L-脯氨酸、氢氧化钠、水，室温搅拌溶解后，加入四氢呋喃；降温，滴加步骤(3)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌2h，反应液取样HPLC检测反应完全；用盐酸调节pH值至6～7，减压蒸去四氢呋喃；所得水溶液以盐酸调节pH值至3.0～5.0，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩得依那普利粗品；

药理作用^[4]

本品为血管紧张素转换酶抑制药。口服后在体内水解成依那普利拉，后者强烈抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。对Ⅰ、Ⅱ型肾性高血压及自发性高血压大鼠模型均有明显降压作用。

药代动力学^[4]

本品是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成有效代谢物—依那普利拉而发挥降压作用。口服依那普利约吸收68%，与食物同服，不影响生物利用度。服药后依那普利的达峰时间为1h，半衰期(t_1/2)为11h。肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓。口服一日2次，两日后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，t_1/2延长为30～35h。依那普利拉主要由肾脏排泄，严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30ml/min)可出现药物蓄积，本品能用血液透析法清除。

主要参考资料

[1] CN201510655667.X一种稳定的马来酸依那普利片剂及其制备方法

[2] 马来酸依那普利片的药动学及相对生物利用度

[3] CN201710432851.7一种马来酸依那普利的制备方法

[4] 国家基本药物用药手册