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【背景及概述】[1][2][3]
抗凝和抗血小板治疗是当今心血管疾病的重要里程碑，早在1916年小分子肝素(unfractioned heparin，UFH)作为一种血浆凝血系统抑制剂已在临床广泛使用，但有一定的局限性，其作用依靠血小板抗凝血因子Ⅲ水平，对已凝结的血块没有作用，能被血小板因子Ⅳ和肝素酶灭活等。此外，其狭窄的治疗窗和诱发血小板减少症(HIT)表明其存在安全性问题，从而极大的刺激了直接凝血酶抑制剂的发展，如阿加曲班、比伐卢定和重组水蛭素是3个直接凝血酶抑制剂。凝血酶是病理情况下主要的血小板激动剂，通过与血小板表面的凝血酶受体作用，使血小板活化。间接凝血酶抑制剂如肝素具有潜在的副作用，因此，直接凝血酶抑制剂的开发成为研究热点。直接凝血酶抑制剂的作用不依赖于体内的抗凝血酶，直接与凝血酶结合和灭活，分为二价抑制剂和一价抑制剂。二价直接凝血酶抑制剂包括水蛭素(Hirudin)和Himlog，同时作用于凝血酶的活性部位和底物识别部位。一价抑制剂为合成的低分子制剂，以阿加曲班(Argatroban)为代表药物，这类药物只作用于凝血酶的活性部位。
阿加曲班(argatroban，MD805)是一小分子直接凝血酶抑制剂，20世纪80年代早期在日本应用，最近已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准在临床上使用。其商品名为诺保思泰(Novastan)，为白色结晶或结晶性粉末。其化学名称为(2R，4R)-4-甲基-l-{N-[(R，S)-3-甲基-l，2，3，4-四氢化-8-喹啉磺酰基]-2-精氨酰基}-2-哌啶羧酸水合物。阿加曲班能选择性的与凝血酶的催化位点结合，可逆的、迅速的与活性位点结合，能抑制血凝块的结合并溶解凝血酶。其在临床药动学的优势在于半衰期短，通过监测aPPT，可安全用于肾损害患者。基于其药动学的这些特点，阿加曲班在HIT或HITTS患者是首选的药物，但在其他疾病的应用有待于临床试验进一步验证。
【适应症】[4]
适用于起病48 h内的缺血性脑梗死急性期，有助于神经症状和日常活动的改善。亦用于治疗动脉血栓形成，其他用于急性心肌梗死的血栓治疗及经皮冠状动脉手术的辅助治疗。
【规格】[5]
诺保思泰、达贝针剂：10mg/支(20 mL)。
【用法用量】[5]
成人起始2d内，每日60 mg，以适量液体稀释，持续24 h静脉滴注；其后5d，每日2次，每次10 mg于3h内静脉滴注。可根据年龄和症状适当增减。
【药理作用】[5]
本品是凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合。抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集，发挥其抗凝血作用。本品对凝血酶具有高度选择性。对游离的及与血凝块相连的凝血酶均具有抑制作用。与肝素诱导的抗体间没有相互作用。
【药代动力学】[1]
阿加曲班与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程，同时阿加曲班对凝血酶具有高度亲和性。在血液中大约有54％与血浆蛋白结合。阿加曲班的半衰期约39～51 min，而且不受年龄、性别和肾功能的影响。停药后APTr在2～4h内恢复正常，虽然如此，阿加曲班抑制凝血酶作用能持续12～24 h。低剂量使用APTr监测，大剂量使用ACT监测，具有较好的量效关系，剂量与抗栓水平呈线性关系。阿加曲班具有良好的剂
【不良反应】[5]
可有出血性脑梗死、脑出血、消化道出血或过敏性休克，发现异常情况应终止给药，进行适当的处理。其他有凝血时间延长、出血、血尿、贫血、白细胞增多、白细胞减少、血小板减少、过敏反应、肝功能障碍、尿素氮和肌酐升高、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、头痛、四肢疼痛、四肢麻木、运动性眩晕、心律不齐、心悸、热感、潮红、恶寒、发热、出汗、胸痛、过度换气综合征、呼吸困难、血压升高、血压降低、水肿、肿胀、疲倦感、血清总蛋白减少。
【注意事项】[5]
1. 颅内出血、出血性脑梗死、血小板减少性紫癜、由于血管功能异常导致的出血倾向、血友病及其他凝血障碍、月经期间、手术期间、消化道出血、尿路出血、咯血、流产分娩后等伴生殖器官出血的孕产妇等禁用；
2. 脑栓塞或有可能患脑栓塞症、伴有严重意识障碍的严重梗死者禁用；
3. 对本品成分过敏者禁用。
4. 消化道溃疡、内脏肿瘤、消化道憩室炎、大肠炎、亚急性感染性心内膜炎、有脑出血史、血小板减少、重症高血压病、严重糖尿病者慎用；
5. 正在使用具有抑制血小板聚集作用的抑制剂、溶栓剂或有降低血纤维蛋白原作用的酶抑制剂者慎用；严重肝功能障碍者慎用。
6. 用药过程中严格进行出凝血功能的监测、CT检查及充分临床观察，有出血时立即终止给药。
7. 必须与抗凝剂、血小板聚集抑制剂、溶栓剂等合用时，需十分谨慎，注意减少剂量，并进行严密的临床监测。
【制备】[6]
阿加曲班的合成方法包括以下步骤：
S1、将具有式Ⅱ所示结构的化合物Ⅱ溶于第一有机溶剂中，其中所述第一有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或多种，优选所述化合物Ⅱ的重量与所述第一有机溶剂的体积比为1g：10-30mL；
S2、将催化剂(优选为钯负载量为10wt％的钯炭催化剂)和氢给予体(甲酸或甲酸盐，优选为甲酸)分别加入到由S1得到的溶有所述化合物Ⅱ的第一有机溶剂中；其中所述化合物Ⅱ和氢给予体的摩尔比为1：10-15，优选为1：10-12，所述化合物Ⅱ与钯负载量为10wt％的钯炭催化剂(固体成分)的质量比为1：0.2-0.4，优选为1：0.2-0.3；
S3、调整反应温度至20-70℃，促使所述化合物Ⅱ和氢给予体发生催化转移氢化反应，反应时间为8-24小时，得到阿加曲班粗品。
根据本发明上述合成方法，所述阿加曲班的合成方法进一步包括对阿加曲班粗品进行提纯的步骤，所述提纯的步骤包括：
S4、将所述步骤S3得到的阿加曲班粗品过滤(固液分离)后，(蒸发)脱除第一有机溶剂，得到第一残余物；
S5、将所述第一残余物在第二有机溶剂中溶解，经多次(优选1-3次)水洗后，脱除水相保留有机相；其中所述第二有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯或二氯甲烷，优选在所得到的有机相中加入干燥剂(优选为无水硫酸钠或无水硫酸镁)，静置干燥1-4h，优选为2-3h；
S6、(蒸发)脱除步骤S5中得到的有机相中的第二有机溶剂，得到第二残余物，将所述第二残余物加入到第三有机溶剂进行重结晶、经过滤、干燥即得所述阿加曲班。优选所述第三有机溶剂为浓度为95wt％的乙醇；所述第二残余物重量与所述第三有机溶剂的体积的比值为1g：10-30mL。
【主要参考资料】
[1] 袁莉娟, 刘爱民, 刘蕾. 新型凝血酶抑制剂阿加曲班[J]. 中国新药杂志, 2005, 14(2): 230-234.
[2] 张子彦, 张宏卫. 阿加曲班研究进展[J]. 国际内科学杂志, 2007 (8).
[3] 许俊堂. 阿加曲班临床应用的进展[J]. 血栓与止血学, 2007, 13(4): 180-182.
[4] 常用新药精汇手册
[5] 常用新药精汇手册
[6] 殷殿书；董岩；曹柳；印杰；王少鹏；刘少倩；褚海龙；王春发；张清江.一种阿加曲班的合成方法. CN201610272763.0，申请日2016-04-27