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在临床上，奥美拉唑是一种常用药物，使用时应详细了解它的配伍禁忌。
2009 年，美国食品与药物管理局（FDA）就氯吡格雷与奥美拉唑等药物相互作用发出药物安全性信息。根据数据显示，氯吡格雷与奥美拉唑存在药物相互作用，如果患者服用奥美拉唑联合氯吡格雷，奥美拉唑可使氯吡格雷的活性代谢产物及抑制血小板凝集作用减少近一半。
奥美拉唑具有酶抑制作用，可延缓经肝脏细胞色素 P450 系统代谢的药物（如双香豆素、安定、苯妥英钠、华法令、硝苯定）在体内的消除。
当本药品与上述药物一起使用时，应酌情减轻后者用量。研究表明，服用安定期间，口服奥美拉唑可致步态紊乱，停用即可恢复正常。服用奥美拉唑一周后，可使单剂量注射地西泮 (安定) 的清除率降低 54%，血药浓度升高。
奥美拉唑能够抑制胃酸分泌，从而降低胃液酸度，可能减少地高辛水解，增加其吸收。胃液 pH 值＜3 时，地高辛在胃内水解，导致活性降低或丧失。升高胃液 pH 值的因素可能升高地高辛的生物利用度。
铁剂主要是在十二指肠及空肠近端以亚铁离子的形式吸收，胃酸可增加铁剂的溶解度，促使不被吸收的三价铁转化为可被吸收的二价铁，从而有助于铁的吸收。
奥美拉唑属于抑酸剂，可减少胃酸分泌，提高胃内 PH 值。如果在服用铁剂时同时服用抑酸剂，特别是强效抑酸剂，必然会影响铁剂的吸收，降低疗效。所以，在服用铁剂纠正贫血期间最好停用奥美拉唑。
奥美拉唑通过抑制 H+-K+-ATP 酶的活性来发挥作用，而甲氨蝶呤的肾清除是通过氢离子依赖性机制进行的，因此怀疑甲氨蝶呤与奥美拉唑有相互作用，关于相互作用的资料有限。
由于联用两药可能导致严重后果，应考虑停止奥美拉唑治疗，密切监测血浆甲氨蝶呤浓度，并适当地采用亚叶酸解救、充分补液及碱化尿液。
奥美拉唑是脂溶性弱碱性药物，可能降低酮康唑的生物利用度，减弱其抗真菌作用。
奥美拉唑属于抗酸药物，而双歧杆菌活菌胶囊说明书中提到抗酸药与本品合用时可减弱其疗效。建议奥美拉唑与双歧杆菌活菌分开服用。
有研究报道称服用奥美拉唑20mg/天，饮食中与蛋白质结合的维生素B12的吸收率从3.1%降至0.9%；服用奥美拉唑40mg/天，维生素B12吸水率从3.4%降至0.4%。由此推断出，奥美拉唑可能减少胃肠对饮食中维生素B12的吸收，可能发生血液或神经病变。对于长期使用使用奥美拉唑的患者，应监测维生素B12血清浓度。
奥美拉唑属于酶诱导剂，与炔丙雌醇合用可能会降低炔丙雌醇的疗效。建议奥美拉唑与炔丙雌醇合用时应谨慎，可间隔使用。
临床试验分析得出结论，奥美拉唑可能通过抑制肝脏细胞色素P450酶而减弱地西泮的代谢。也有报道称奥美拉唑与三唑仑和氟西泮联用，容易发生共济失调现象这可能是三唑仑和氟西泮的中毒征象。由此看来，奥美拉唑可能升高苯二氮卓类药物的血清浓度及药理作用，可能出现毒性反应并可以减弱其在肝脏的氧化代谢。倘若两药合用出现相互作用，建议降低苯二氮卓类药物的剂量，或停用其中一种药物。
国外临床试验研究发现：口服卡马西平的患者，加用奥美拉唑时，卡马西平的药时曲线下面积显著升高，半衰期显著延长，清除率显著下降，增强其药理作用，可出现恶心、嗜睡、眼球震颤、共济失调及其他小脑症状等中毒反应特征。临床使用时，需密切监测卡马西平的血药浓度和临床指证，加用和停用奥美拉唑时，应调整卡马西平的剂量。
国外研究发现：两药物联用后奥美拉唑使得西洛他唑及其活性代谢物OPC-13015的暴露量分别上升了26和6%，因此可以得出奥美拉唑会抑制西洛他唑CYP2C19的代谢过程，使其血药浓度升高。合用时需谨慎，必要时西洛他唑的使用剂量需减半。
奥美拉唑可影响盐酸麻黄碱在尿中的排泄，增加盐酸麻黄碱的半衰期，延长作用时间，特别是容易出现尿保持碱性数日或更长的情况，患者容易出现麻黄碱中毒的现象。合用时盐酸麻黄碱的用量应调整。
奥美拉唑与苯海索合用，可降低或缩短苯海索的作用。若必须合用时两者应间隔一定时间服用。
奥美拉唑可以降低地塞米松的胃肠道吸收。合用需谨慎，必要时分开服用。
国内学者通过药理学试验分析得出：当两药合用时，奥美拉唑会使体内伏立康唑的最大血药浓度、血药浓度-时间曲线下总面积增加。两药合用时无需调整伏立康唑的剂量，建议将奥美拉唑剂量减半。
奥美拉唑可抑制泼尼松转化为活性形式，减弱药效。
奥美拉唑可以使得伊曲康唑的吸收减少，血药浓度降低。服用伊曲康唑至少2小时后再服用奥美拉唑。
两药物合用，奥美拉唑血药浓度会增加，从而导致胸闷、心悸、头痛、头晕、内分泌紊乱等症状。两药物合用，建议帕罗西汀减量使用。
奥美拉唑为白色或者类白色疏松块状物或粉末，用专用溶剂稀释后为无色透明溶液，而长春西汀为脑血管扩张药物，两药物先后进行静滴会发现原本澄清的液体会变浑浊，而随着时间的逐渐推移溶液颜色逐渐加深，变色说明两药物溶液混合存在化学反应，这也进一步说明两药物间存在配伍禁忌。建议更换输液器，分开静滴。
维生素 B6 与奥美拉唑配伍后可变成黄色或茶色；
氨甲环酸与奥美拉唑配伍后可出现白色絮状物；
复方氨基酸与奥美拉唑配伍可出现白色絮状浑浊物；
盐酸氨溴索与奥美拉唑配伍后可出现乳白色浑浊；
奥硝唑与奥美拉唑配伍后可变成黄褐色。
奥美拉唑为弱碱性化合物，在酸溶液中能很快分解，上述药物多属酸性药物，当奥美拉唑与它们配伍时，可发生中和反应，可见 PH 是导致奥美拉唑溶液不稳定的主要因素。
另外，奥美拉唑化学性质非常不稳定，遇酸，热和光照，氧化剂均易变质降解，当 PH 低于 8 时，很容易发生变色形成沉淀物。
来源：临床用药