手机扫码访问本站
微信咨询
近年来，Suzuki偶联作为实现碳碳键直接连接的重要手段已经广泛用在药物 和液晶材料的合成中。其中，作为偶联前体的有机硼酸或硼酸酯化合物的制备已 经作了广泛研究，方法大体分为两类：1)格氏或锂试剂与硼化合物反应；2)采用联硼酸频那醇酯与卤代物直接偶联。
前者由于一些基团与格氏或锂试剂的不兼 容性而限制了使用范围，为了减少副产物的形成往往需要采用超低温条件；相比 之下，后者采用金属钯进行偶联条件温和，官能团适应性广而受到广泛关注。同时，为了进一步降低贵金属在偶联反应中的成本，最近又新发展出来了采用了更 廉价易得的金属镍，金属锌等催化体系。所以联硼酸频那醇酯在有机合成中的重 要性越来越高。
目前，联硼酸频那醇酯的合成主要有以下三种：第一种：以频那醇硼烷为起始原料，在过渡金属铂-氧化铝催化下脱氢偶联制备。该方法由于采用贵金属铂作催化剂，成本高，不适合放大生产。第二种：以三氯化硼，二甲胺，频那醇为起始原料，经过取代，取代，偶联，酯化制备。
该工艺可以从几十克规模到百公斤 级规模。该方法中，二甲胺低沸点，在7℃以上为危险气体，操作困难，同时在某些国家作为受限化学品列表。因而不适合作为一种通用的放 大方法。第三种：以三溴化硼，二甲胺，频那醇为起始原料，经过取代，偶联，酯化 制。该方法中缺点同第二种。因而，为解决现有合成工艺中的缺点，找到一条能够通用，原料易得并且能 循环使用，操作简便，产率高，适合放大生产的合成路线尤为急迫。
联硼酸频那醇酯，是一种医药中间体，其应用举例如下：
包括如下步骤：(1)将邻硝基苯乙烯或其衍生物、联硼酸频那醇酯、碱和低级饱和一元醇在氮气气氛下搅拌反应；(2)将步骤(1)的反应产物冷却到室温，再加入乙酸乙酯充分混合，经过滤后，再用乙酸乙酯洗涤；(3)旋干步骤(2)所得的物料的有机相中的低级饱和一元醇，过硅胶柱，再用由石油醚和乙酸乙酯组成的洗脱剂淋洗上述硅胶柱，得到纯化产物，即所述吲哚类化合物。
本发明的催化合成方法在中性条件下，利用便宜的联硼酸频那醇酯作为原料，以友好的低级饱和一元醇作为溶剂，通过简单的操作来获得吲哚类化合物，原料成本低廉易得，效率高，安全性好，具有广泛的拓展性和良好的工业应用前景。
即以Fe(acac)3（acac=乙酰丙酮基）为单组份催化剂、在金属镁的存在下、通过氯代烷烃与联硼酸频那醇酯的交叉偶联反应合成烷基硼酯化合物的方法。本发明提供的合成烷基硼酯化合物的方法既避免了敏感金属有机试剂和多组份催化剂的使用，又实现了联硼酸频那醇酯的双边利用、显著减少了联硼酸频那醇酯的用量，在温和条件下可使价廉易得的氯代烷烃参与的偶联反应顺利进行；与文献报道的相比，具有更好的原子经济性、相当或更高的催化效率和更广的底物适用性。
一种合成联硼酸频那醇酯的方法，采用市场上易得的四氢吡咯与三溴化硼为原料，在缚酸剂三乙胺存在下，得到三取代硼中间体，随后再与三溴化硼反应得到溴代硼中间体，接着溴代硼中间体在金属钠存在下偶联得到四氢吡咯取代的联硼，最后加入频那醇反应后得到需要目标产物联硼酸频那醇酯。其中四氢吡咯可以直接循环利用，三乙胺氢溴酸盐经过简单中和干燥后也可循环使用。
具体方法为：
步骤一中，将四氢吡咯、三乙胺与溶剂混合均匀后，冷却至-15～-10℃，随后将事先冷却至同样温度的三溴化硼与溶剂的混合液缓慢加入该反应液，整个加入过程控制温度在-15～0℃，并保持该温度搅拌1～3小时，检测反应完毕。过滤掉不溶性固体，滤液(含有三取代硼中间体的产物)直接进入下一步反应。反应方程式如下：
其中：1)反应生成的副产物三乙胺氢溴酸盐，可以通过加入氢氧化钠水溶液进行重新游离，得到的三乙胺无需溶剂萃取，直接分层，加入正庚烷脱水后得到三乙胺的甲苯溶液重新进入该步循环使用。2)反应溶剂为正戊烷，正庚烷和甲苯，优先采用正庚烷。3)本步反应外标收率80-89％。
步骤二中，将第一步反应滤液降温至-10～0℃，开始缓慢通入三溴化硼，整 个加入过程控制温度在-10～0℃，并保持该温度搅拌2～5小时，检测反应完毕。 将反应液控温50℃以下减压蒸馏至超过95％以上轻组分去除，随后降温后，加入甲苯混合均匀，甲苯溶液(含有溴代硼中间体产物)直接进入下一步反应。反应方程式如下：
其中：1)三取代硼中间体产物与三溴化硼摩尔当量为1∶0.49-0.52。2)反应溶剂为正戊烷，正庚烷和甲苯。3)本步反应收率为85-91％。
步骤三中，将金属钠和甲苯加入反应釜，升温至90～110℃，将金属钠先制备成钠砂。随后维持温度在90～110℃之间将第二步配好的反应液缓慢滴入。滴加结束后，升温至回流继续反应5～8小时，此时检测反应完毕。将反应液降至室温，加入适量频那醇将少量未反应的钠砂淬灭。此时反应液(含有四氢吡咯取代的联硼产物)过滤掉不溶性无机盐后，直接用于下一步反应。反应方程式如下：
其中：1)溴代硼中间体与金属钠摩尔当量为1∶1.02-1.15。2)必要时产品采用精馏的方法纯化。3)本步收率为70-77％。
步骤四中，将上述反应液加热到90～105℃，滴加入频那醇与甲苯的混合物。 滴加过程中，四氢吡咯不断被蒸馏出来，反应不断进行。当频那醇全部加入后，继续维持该温度反应3～5小时中控反应结束。反应液降至室温后，加入饱和氯化铵溶液调PH至6～7，饱和食盐水洗，有机层旋干，加入低极性溶剂打浆后得到产品。反应方程式如下：
其中：1)原料与频那醇摩尔当量为1∶2.1-2.4。2)反应生成四氢吡咯在反应过程中被蒸馏出来，经过扣除溶剂折算含量后 可以直接进入第一步循环使用。3)粗品打浆采用的低极性溶剂为正庚烷和正己烷，优先推荐使用正庚烷。4)必要时，产品需要重结晶以形成更好的晶粒。5)本步收率为78-85％。
[1] CN201410389387.4一种合成联硼酸频那醇酯的方法
[2] CN201610133645.1一种吲哚类化合物的催化合成方法
[3] CN201711024001.X一种合成烷基硼酯化合物的方法