手机扫码访问本站
微信咨询
随着生物医药和新型农药的快速发展，3-甲氧基吡啶及其衍生物作为基础原料现已广泛的应用于医药、农药、食品添加剂等领域的生产中。目前国内外已报道的3-甲氧基吡啶及其衍生物的合成方法有两种，一种是以3-羟基吡啶和甲基化试剂或者甲醇为原料反应；另一种方法是以3-卤代吡啶和甲醇钠或者甲醇 为原料合成的。如2006年报道了3-羟基吡啶为原料在DMF中先与NaH反应生成相应的钠 盐后与碘甲烷反应得到目标化合，收率80％；2012年Reddy等报道了以3-羟基吡啶和甲醇在 压力锅里120℃，放入超声和微波环境下反应5分钟得到下3-甲氧基吡啶，收率92％；另外 Gowrisankar等报道了同样以3-羟基吡啶和甲醇为原料，在压力管中以CeCO3，Pd(OAc)2和一 个含磷的杂环化合物催化下80℃反应24h，得到3-甲氧基吡啶，收率92％；上述三个合成方法中，成本较高，原料不易得且安全性较差，不适合工业化生产。如以3-氯吡啶和甲醇为原料，在Pd2(dba)3和含磷和氮化合物催 化下回流3小时，通过柱层析得到3-甲氧基吡啶；Lloung等报道以3-卤代吡啶和甲醇钾为原料在微波反应器中，以十八冠六为催化剂，反应15分钟得到目标化合物。上述合成方法中，用到剧毒品和复杂的化合物为催化剂，同样成本较高，原料不易得，安全性较差，不适合工业化生产。
3-甲氧基吡啶及其衍生物作为基础原料现已广泛的应用于医药、农药、食品添加剂等领域的生产中，如可用于合成西沙比利。西沙必利(cisapride)是由Janssen制药公司开发的第三代胃肠动力药，可选择性刺激肠肌神经丛的乙酰胆碱释放，激活5-HT受体，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的合成是制备西沙必利的关键步骤，工业上常见的(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的合成是以4-哌啶酮为起始原料，经羰基保护，氧化，甲基化，水解脱保护，N-烷基化，肟化，还原制得。该合成方案起始原料昂贵，合成路线长，收率低。以4-哌啶酮为起始原料，经羰基保护，氧化，甲基化，水解脱保护，N-烷基化，肟化，还原制得。该合成方案起始原料昂贵，合成路线长，收率低。有研究开发一种成本低廉，操作简便的西沙必利中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的制备方法，具体操作如下：
a.将3-氯吡啶和甲醇钾在冰浴条件下溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入完毕加热至恒温，制备3-甲氧基吡啶，所用DMF为极性惰性溶剂，对反应物有良好的溶解能力，能保持反应物的化学稳定性向，当反应物3-氯吡啶和甲醇钠的质量比为1～2:1，反应温度为60～80℃和反应时间为7～9h时，该反应可以顺利进行。具体反应如下：
b.将步骤a制备得到的3-甲氧基吡啶溶解于酸性溶液中，冰浴条件下滴加浓硝酸，滴加完毕后，反应体系缓慢升温至室温制备4-硝基-3-甲氧基吡啶，所述酸性为冰醋酸条件，硝化反应在冰醋酸条件下硝化能力较强，可以在低温条件下进行硝化，当反应物3-甲氧基吡啶和浓硝酸的质量比为0.3～0.6：1，反应条件为4～6h反应可以顺利进行。具体反应如下：
c.将步骤b制备得到的4-硝基-3-甲氧基吡啶与1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯溶解于有机溶剂中，加热至回流制备4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐，所述4-硝基-3-甲氧基吡啶和1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯反应进行季铵盐化反应，所用的溶剂为乙醇、乙酸乙酯或者乙醇中的一种，当反应物质量比为1:1～2，回流时间为5～7h反应可以顺利进行。具体反应如下：
d.将步骤c制备得到的4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐进行催化氢化反应制备西沙必利关键中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶，氢化反应中还原剂为钯碳，钯碳催化剂主要是对不饱和烃或CO的催化氢化，当其加入量为0.4～0.6g，回流反应时间为5～7h反应可以顺利进行。具体反应如下：
一种杂环化合物3-甲氧基吡啶的合成方法，包括如下步骤：
(1) 将原料3-卤代吡啶、双氧水、乙酸按摩尔比10:3:4放入500mL三口烧瓶中，在搅拌条件下40～80℃反应4～8h，回收乙酸，加入饱和的碳酸钠溶液搅拌，使体系呈碱性，蒸去水后，加入氯仿洗涤，滤去盐，回收氯仿，真空蒸馏得到N-氧化-3-卤代吡啶；
(2)将(1)中得到的N-氧化-3-卤代吡啶、烷氧基盐按摩尔比1:1.2加入到500mL的三口烧瓶中，加入催化剂A及醇，在搅拌的条件下回流反应5-8h，冷却，中和至中性，回收醇，蒸去水，精馏得到N-氧化-3-烷氧基吡啶；
(3)将(2)中得到的N-氧化-3-烷氧基吡啶、三氯化铁、水合肼按摩尔比20:3:40加入500mL的三口烧瓶中，再加入活性炭和乙醇，70℃反应3h，冷却至室温，滤去活性炭，蒸去醇，真空蒸馏得到3-甲氧基吡啶。
[1] CN201610937956.3一种杂环化合物3-甲氧基吡啶的合成方法
[2] CN201811043699.4一种西沙必利关键中间体的制备方法