72830-08-1 / 2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶的制备方法

背景及概述

2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶是吡啶类衍生物，可用于制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。

制备方法^[1]

2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶即化合物5，制备方法如下：

3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮的制备:

反应瓶中加入40g3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮，120g甲醇，缓慢升温至溶解，40℃缓 慢加入 100g碳酸铵，40℃保温2h，缓慢加入70g碳酸铵，40℃保温3h，60℃保温2h，缓慢升温至回流并保持回流5h，后降温至-10℃，抽滤并用少量冰甲醇淋洗，烘干得30g3-羟基-2-甲 基-4-吡啶酮(收率75.8％)；MS:m/z＝125.2[M]⁺.¹H NMR([D6]DMSO,400Hz):δ2.17(s,3H, CH3), 6.07-6.10(d,1H,5-H),7.38-7.57 (d,1H,6-H),11.4(s,1H,NH)。

3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶的制备:

反应瓶中加入38g 3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮，90g水，35g氢氧化钾搅拌溶解，10～ 20℃滴加75g硫酸二甲酯，加完保温20h，加入80g二氯甲烷搅拌15分钟后分层，水层用20g二 氯甲烷搅拌15分钟后分层，合并二氯甲烷层，减压蒸馏至干得油状物44g 3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶；¹H NMR(CDCl₃,400Hz):δ2.46(s,3H,CH3),3.3.79(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3), 6.18(d,1H,5-H),8.11(d,1H, 6-H)。

3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物的制备:

反应瓶中加入44g 3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶，50g冰醋酸，0.2g钨酸钠搅拌溶解，40～45 ℃滴加35g双氧水(50％)，加完缓慢升温至95℃保温4h，减压蒸馏至干。加入90g甲 醇稀碱液调pH7～8，抽滤10g甲醇洗料，滤液减压蒸干得45g3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧 化物(收率 92.6％)；mp:112-113℃；¹H NMR(CDCl₃,400Hz):δ2.50(s,3H,CH3),3.85(s,3H, OCH3),3.93 (s,3H,OCH3),6.71 (d,1H,5-H),8.10(d,1H,6-H)。

2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶的制备:

反应瓶中加入45g 3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物，132g醋酐，缓慢升温至回流，保持回流4h，减压蒸干醋酐加水150g，碱液调pH8～9，加入20g氢氧化钠升温至80℃，保温4h，降温至25～30℃，用二氯甲烷100g+100g+70g萃取，减压蒸干得41g 2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶(收率91％)；mp:94-95℃；¹H NMR(CDCl₃,400Hz):δ3.85(s,3H,OCH3),3.93(s, 3H,OCH3), 4.76(s,2H,CH2O), 6.82(d,1H,5-H),8.22(d,1H,6-H)。

应用 ^[1]

可用于制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。

反应瓶中加入41g 2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶，100g二氯甲烷，搅拌溶解，0～5 ℃缓慢滴加30g氯化亚砜，然后缓慢升温至10～15℃，保温2h，减压蒸干二氯甲烷，加入90g 无水乙醇，降温至0℃抽滤，烘干得51g 2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(收率93.9％)； mp:157-158 ℃；¹H NMR(CDCl₃,400 Hz):δ4.09(s,3H,OCH3),4.23(s,3H,OCH3),5.06(s,2H, CH2Cl), 7.56(d,1H,5-H),8.56(d,1H, 6-H)。

主要参考资料

[1] CN201410823414.4 一种泮托拉唑中间体2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法