72479-05-1/(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮的制备

背景及概述

(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮英文名称：(S)-5-(Bromomethyl)-2-pyrrolidinone，CAS号：72479-05-1，分子式：C5H8BrNO，分子量：178.027，密度：1.541g/cm3，沸点：336.1ºC at 760 mmHg。是常见的医药化工中间体。

制备

以(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮为起始物料，经溴代反应制备得到(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮[1]。合成反应式如下：

图1 (S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮合成反应式

方法一、

取(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮加入反应釜中，开启照射光源，在光照条件下滴加纯溴，做好反应温度、反应速率等指标的控制，经由光溴化反应生成(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮，依次经由结晶、过滤、离心、干燥处理后，生成最终目标产物(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮。

方法二、

以(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮为原料，NBS为溴代试剂，BPO 为引发剂，在四氯化碳溶液中发生自由基溴代反应得到(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮。将(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮、30mL 四氯化碳、N-溴代丁二酰亚胺和过氧苯甲酰加入反应体系，在 60℃下反应 7h，通过 TLC 监测反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，得到的粗品用柱层析纯化（V 石油醚 ∶V 乙酸乙酯 =10∶1）得到淡黄色固体 1.20g。

结果与讨论

NBS 用量对反应的影响

在自由基溴代反应中，(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮为原料，NBS作为溴代试剂制备(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮，反应中 NBS用量，即 n NBS ∶n (S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 对产物的收率具有重要的影响，当 n NBS ∶n (S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 =1.0∶1时，产物收率为 40.2% ，增加 NBS用量，收率升高，当 n NBS ∶n (S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 =1.2∶1时，产物收率最高达到 61.4 % 。所以，确定 NBS的适宜用量为 n NBS ∶n(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 =1.2∶1。

溶剂对反应的影响

考察 4种有机溶剂，包括四氢呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）、乙腈（ACN）和四氯化碳（CCl 4 ）。该溴代反应在 THF 和 DCM 中收率较低，而在 ACN 和 CCl 4 中反应，收率明显高于前两者，其中在四氯化碳中收率最高，达到 61.4% 。所以确定适宜反应溶剂为四氯化碳。

反应温度和时间对反应的影响

反应温度和时间均对速率具有重要影响，固定反应时间为 7h时，随着温度的升高，收率明显提高，当温度达到 60℃时，收率达到最高为 61.4% ，而继续升高温度回流时，收率略有降低。所以确定适宜反应温度为 60℃。然后在 60℃的条件下研究反应时间，发现当反应时间为 7h时，收率最高。所以确定适宜的反应时间为 7h。

参考文献

[1] WO2012/21712 A1, 2012