72373-81-0 / 2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯的制备

概述^[1]

2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯是一种医药中间体，可由没食子酸为原料，经甲醇酯化和硫酸二甲酯醚化处理为三甲醚取代的苯甲酸甲酯，再同复合试剂ZnCl₂/CH₃CH₂COOH作用，可选择性去甲醚，较高收率得到2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯。

制备方法^[2]

方法一：氮气保护下，没食子酸(10g，0.059mL)溶于50mL甲醇中，在搅拌情况下滴入催化量的浓硫酸，回流8 h后，冰盐浴冷却下将氢氧化钠溶液(80 mL，33%)和硫酸二甲酯(60 g)交替滴加进反应器，滴加完毕，用氢氧化钠溶液调至强碱性，升温至80 ℃继续反应8h，反应完毕以氯仿萃取(40 mL ×3)，无水硫酸钠干燥,薄层检测为一单点,蒸干溶剂，过短柱子滤去不溶性杂质，得白色固体2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯，收率为95%，m. p. 52~54 ℃; M s (n /=): 226M⁺)，211，195，155，125，109；1HNMR (CDCl3)，δ:3. 85(s，3H, -OM e)，3. 88(s，6H , ^-OM e)，3. 92(s，3H，-COoM e)，7. 32(s，2H，-A r-H).

方法二：氮气保护下，将苯甲酸甲酯(11.3 g，0.05 mL），无水氯化锌(10.2 g，0.075 mL ), 25 mL丙酸加入反应器，强烈搅拌下升温至回流，2 h后停止加热，减压蒸除大部分丙酸，反应液倒入100 mL冰水中，以氯仿萃取(40 mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂和硅胶柱层析V(硅胶H，石油醚)∶V(乙酸乙酯)=8∶1，得到白色固体2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯7.5 g，收率71%，m. p. 58~59 ℃；M s(m /= ): 212M⁺)，198，181，125；1H NMR (CDCl₃)，δ: 3.88(s，6H，^-OM e)，3.92(s，3H，COOM e)，7. 33(s，2H，-A r-H)。

注意事项：

(1)只有氯化锌与羧酸的复合才具有选择性去甲醚化作用，其它金属盐不呈现出活性；

(2)羧酸同氯化锌复合以丙酸效果最好，低碳链羧酸参与反应时活性低，高碳链羧酸则副产物增多；

(3)氯化锌与化合物苯甲酸甲酯的量的最佳配比为15∶1，氯化锌与丙酸的配比为1∶4较为适宜。

参考资料

[1] Pearl IA. Synthesis of syringaldehyde[J ] J Am Cham Soc , 1948，70(12): 1746～1748

[2] CarollA R，Krauss A S，Taylorw C nstramolecular oxidative coupling of arom atic compounds[J ]A ust J Cham ，1993，46(1): 277～292