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2,4-二氟苄胺是度鲁特韦的关键中间体，其生产方法非常重要。度鲁特韦(德罗格韦，Dolutegravir，Tivicay)是葛兰素史克(GSK)旗下抗HIV新药，2013年8月12日美国食品和药物管理局(FDA)批准用于既往已治疗过、或初治HIV-1成人和12岁及以上体重至少40千克儿童感染者。由于其所表现出的高效低毒的优点，近年来的市场销售上涨迅猛，且势头被一致看好。
在反应体系中加入纯水50mL，葡萄糖6.5g，NADP+0.5mg，加入异丙醇20mL，2,4-二氟苯甲腈5g，30℃水浴搅拌溶解，用20％碳酸钠水溶液(质量体积比)微调pH7.2-7.5，最后加入20mL液体腈还原酶(2.5g菌泥加缓冲液均质得到)和10mLGDH。在30℃水浴锅，pH7.4，200rpm中连续反应，反应过程中HPLC检测底物转化率。腈还原酶Enz.03的20个小时转化率为70％。调节反应体系或反应条件，例如反应温度在20～40℃，异丙醇用量控制在反应总体积的5～50％的情况下，同样可实现2,4-二氟苄胺的制备。
取间二氟苯114g(1.0mol)、AlCl133g(1.0mol)加入到300ml含4.6gNa(Co(CO))(0.024mol)的甲醇溶液(自制)中，抽真空，氮气置换3次，搅拌下充入CO至体系压力达到3.5MPa，加热至60℃，反应初期放热剧烈，通入冷凝水控制温度不超过80℃。3小时反应结束。反应结束后排掉残余气体，体系中缓慢滴入80ml10％的盐酸，过滤，滤液减压蒸出大部分溶剂，所得的淡黄色透明液体直接进行下一步反应。
前步淡黄色透明液体加入到400ml甲醇中，搅拌下加入雷尼镍5.7g，体系抽真空氮气置换3次，缓慢通入氨气至体系压力0.3MPa，继续通入氢气至体系压力达到0.8MPa，缓慢升温至50℃，保持该温度反应，期间体系压力会下降，继续通入氢气保持压力0.8MPa，反应3小时结束。泄压后滤除催化剂，滤液先常压蒸出大部分溶剂，再减压精馏得到浅棕色油状产品117g，纯度99.2％，以间二氟苯计收率为82％。
2,4-二氟苄胺可用于制备度鲁特韦，方法如下：
往反应瓶投入四氢呋喃(700g),化合物A(80g,0.254mol)和CDI(49.4g,1.2eq)；升温至回流(70℃)，搅拌2.5h；投入CDI(12.4g,0.3eq)，继续回流搅拌2.0h；降温至20～25℃，投入2,4-二氟苄胺(40.0g,1.1eq)；维持20～25℃搅拌反应5h；反应完成后，投入甲基叔丁基醚(600g)和3％盐酸(600g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，有机层投入3％氢氧化纳(600g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，有机层投入水(600g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，有机相浓缩至干，直接进行下步反应。
往步骤1制得到浓缩物中投入甲酸(240g)；升温至60℃，搅拌反应3h；减压蒸出甲酸，投入10％磷酸二氢钠(600g)和二氯甲烷(800g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，水层用二氯甲烷(400g)萃取一次；分层，合并有机层，蒸出溶剂后，投入甲基叔丁基醚(240g)；室温搅拌3h，过滤，收集化合物C，白色固体，产率92％。
往反应瓶中投入乙腈(700g)和化合物C(90g,0.228mol)；搅拌升温至50℃，投入醋酸(13.7g,1eq)；升温至60～65℃，滴加R-3-氨基-1-丁醇(22.3g,1.1eq)和乙腈(100g)；保温搅拌反应15h至液相中化合物(D)的HPLC纯度为98.0％后投入六水合溴化镁(199.7g,3eq)，升温至80℃，搅拌反应2h；反应完成后，投入3％盐酸(830g)和二氯甲烷(1200g)；分层，水层投入二氯甲烷(600g；分层，合并有机层浓缩至干，投入乙醇，再次浓缩至干,得到度鲁特韦(产率90.9％)。
[1][中国发明]CN202011364874.7一种2,4-二氟苄胺的制备方法
[2][中国发明]CN201810790781.7一种度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺的合成新方法
[3][中国发明]CN201610988625.2一种制备度鲁特韦的新方法