71989-31-6/Fmoc-L-脯氨酸的制备方法和应用举例

背景及概述^[1]

Fmoc-L-脯氨酸是一种氨基酸衍生物，可由L-脯氨酸与氯甲酸-9-芴基甲酯或9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯一步反应制备得到。有文献报道其可用于制备新型抗抑郁候选药物Rapastinel(GLYX-13)。

制备^[1-2]

报道一、

向（S）-吡咯烷-2-羧酸（1 g，8.7 mmol）的1,4-二恶烷（4 mL）和H₂O（15 mL）溶液中加入K₂CO₃（3.24 g，23 mmol），然后在0°C下,加入氯甲酸-9-芴基甲酯（2.3 g，8.3 mmol）。 将混合物在室温搅拌过夜，并用H₂O（10mL）处理。所得混合物用Et₂O（2×20mL）萃取。 将水相用HCl（1 M）酸化至pH = 2-3。并用DCM（3 x 50 mL）萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到所需产物,为白色固体，产率（2.8g，95％）。MS: 338 (M+1)+.

报道二、

将1.5 g L-脯氨酸溶于30 mL Na₂CO₃水溶液（质量分数为10％），并与溶于30 mL四氢呋喃（THF）的4.3 g 9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯（Fmoc-Osu）混合，然后搅拌48小时。将水（50 mL）加入混合物，并用乙醚（3 x 50 mL）萃取。用HCl水溶液将水相调节至pH值为2-3，并用乙酸乙酯（3×50mL）萃取。用Na₂SO₄干燥有机层并蒸发以除去产生的溶剂，从而获得Fmoc-L-脯氨酸。

应用^[3]

Rapastinel(GLYX-13)是由美国小型生物技术公司Naurex开发的新型抗抑郁候选 药物，是N-甲基-D-天冬氨酸受体甘氨酸位点部分激动剂。CN201710355328.9提供了一种GLYX-13的制备方法及用于制备GLYX-13的化合物。本发明提供的方法以Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸、Fmoc-L-脯氨酸、N-苄氧羰基-L-苏氨酰胺和脯氨酸苄酯盐酸盐为起始原料，使用本发明的合成方法，可以通过八步容易进行且经济的合成步骤以较高的产率工业规模地制备GLYX-13，可以经过简单的工艺操作以良好的收率和较低的成本制备，而没有使用昂贵的肽缩合试剂和受管制易制毒或腐蚀性强的脱保护试剂。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2013107405, 25 Jul 2013

[2] Jia L , Yang G , Cui Y . Recyclable polyvinyl chloride‐supported pyrrolidine‐thiourea as a bifunctional organocatalyst for direct asymmetric aldol reaction in aqueous medium[J]. Journal of Applied Polymer Science, 2011, 121(3):1506-1511.

[3] [中国发明] CN201710355328.9 GLYX-13的制备方法及用于制备GLYX-13的化合物