7152-15-0 / 异丁酰乙酸乙酯的主要应用

背景及概述^[1]

异丁酰乙酸乙酯可用作医药合成中间体。

应用^[1]

异丁酰乙酸乙酯可用作医药合成中间体。如制备一种阿伐他汀药物中间体。现有方法中用到的异丁酰乙酰苯胺，其收率很低，且原料相对较贵，工业化成本高。本发明的步骤如下：苯乙酰氯与氟苯在三氯化铝催化进行傅-克酰化反应，得到4-氟苯基苄基酮；在氢钠催化下，甲基异丙基酮在惰性溶剂中与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反应得到异丁酰乙酸甲酯或异丁酰乙酸乙酯，接着，所述的异丁酰乙酸甲酯或异丁酰乙酸乙酯与苯胺反应得到异丁酰乙酰苯胺；4-氟苯基苄基酮在溶剂中进行碳基α位氯化，得到α-氯-4-氟苯基苄基酮，然后该α-氯-4-氟苯基苄基酮在碱作用下与异丁酰乙酰苯胺进行反应。异丁酰乙酰苯胺合成工艺路线短，收率高、成本低，直接提高了反应总收率。

制备^[2]

方法1：醇镁法

在三口烧瓶中依次加入2.5g(0.105mol)镁屑、25mL无水乙醇、0.5mL四氯化碳，加热引发反应后，搅拌下滴加15.1mL(0.1mol)丙二酸二乙酯和30mL无水甲苯的混合液，30min加完后于60℃继续反应2h至镁屑完全消失，冷至0℃后，于0～5℃滴加11.5mL(0.11mol)异丁酰氯和80mL甲苯的混合液，约1h加完，继续在室温下搅拌反应16h。冷却到0℃，倾入45mL浓盐酸和45mL冰水的混合液中，分出有机相，水相用甲苯(40mL×3)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，减压蒸除甲苯得橙黄色油状液体。此橙黄色油状液体加入100mL烧瓶，搅拌下加入50mL水和0.1g(0.5mmol)对甲苯磺酸，加热回流8h，TLC检测原料点基本消失(以石油醚和乙醚体积比10∶1为展开剂)，冷至室温，用甲苯(50mL×3)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，再用饱和食盐水(30mL)洗涤，减压蒸干得橙色液体。粗品减压蒸馏得8.51g淡黄色液体，收率54%，b.p.71～74℃(2.67kPa)。1HNMR(CDCl3/TMS)，δ:1.1(d，6H)；1.26(q，3H)；2.71(m，1H)；[3.47(s)，4.96(s)，12.13(s)](2H)；4.17(t，2H)。

方法2：氯化镁/三乙胺法

在三口烧瓶中加入125mL乙酸乙酯和13.6g(80mmol)丙二酸单乙酯钾，搅拌冷却到0～5℃，然后依次加入9.12g(96mmol)无水氯化镁和27.8mL(0.2mol)三乙胺，0.5h内升温到35℃并在此温度下搅拌6h。冷至0℃，于0～5℃滴加6mL(57mmol)异丁酰氯，约1h滴毕，再于室温下反应12h。冷却到0℃，小心地加入70mL13%的盐酸，此过程中保持温度不高于20℃。分出有

机相，水层用甲苯(40mL×3)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，再用25mL饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂。粗品减压蒸馏得无色液体5.5g，收率61%。

主要参考资料

[1] CN200710068637.4(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法

[2] 异丁酰乙酸乙酯的合成