71432-55-8/O-叔丁基-N,N’-二异丙基异脲的制备和应用

背景及概述^[1]

O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲是一种有机中间体，可由叔丁醇和N，N′-二异丙基碳二亚胺反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

在已通过加热干燥且在氮气下的烧瓶中，将27mg无水氯化亚铜(I)加入至2.33g叔丁醇和3.44gN，N′-二异丙基碳二亚胺，并将混合物在室温下搅拌2小时，并放置三天。将该粗产物按原样用于酯化得到叔丁酯，

报道二、

室温条件下，将DIC(2.52g1.0eq.)和叔丁醇(1.8g1.2eq.)的混合物置于圆底烧瓶中并加入催化量的CuCl，随后将反应体系中置换入N2保护。搅拌4天得如题所述墨绿色化合物粗品，直接用于下一步反应。

应用^[2]

O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲可用于制备化合物(2S，3aS，7aS)-1{(S)-N-{(S)-1-(邻甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基}丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸，该化合物具有降压和细胞保护作用的化合物。

步骤1，(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：将培哚普利(1.0eq.)溶于无水THF(10ml)中，在N2保护下室温加入O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲(3.5eq.)，室温搅拌2天，TLC板监测反应结束。将反应液中的不溶物滤掉，旋出THF，乙酸乙酯稀释后，分别用2mol/l的氨水、水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后硅胶柱层析法纯化得纯品。

步骤2，(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-羧基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：将200mg的(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯溶于2ml的甲醇中，滴加1mol/ml的氢氧化钠溶液，TLC监测反应结束后饱和柠檬酸中和反应液，浓缩甲醇，1mol/l氢氧化钠溶液调节pH至碱性，乙醚萃取有机杂质两遍，水相用饱和柠檬酸酸中和，EtOAc/THF(2∶1)萃取硅胶柱纯化得产品。

步骤3，(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-(邻甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基]-2-叔丁氧羰基氨基)丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：上一步所得产品、(Boc)2O(1.2eq.)，DMAP(2.0eq)，DCM(c＝0.1-0.2mmol/ml)，室温搅拌2h，点板检测(DCM∶MeOH＝10∶1)，原料反应完全后直接在室温条件下往此反应液中加入水杨酸甲酯(1.0eq.)和DCC(1.2eq.)，搅拌过夜。点板检测(PE∶EA＝2∶1，产物Rf＝0.8)反应完全，后处理柱层析纯化得产品

步骤4，(2S，3aS，7aS)-1{(S)-N-{(S)-1-(邻甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基}丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成：上一步产物溶于DCM(c＝0.2mmol/ml)中，0～10℃加入TFA(11eq.)，室温搅拌过夜，点板监测常规后处理柱纯化得产品。

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.65-9.27(m，1H)，8.03(dd，1H)，7.68-7.51(m，1H)，7.37(dt，1H)，7.27-7.01(m，2H)，4.90-4.70(m，1H)，4.54(d，1H)，4.44-4.28(m，1H)，4.11(dd，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.90-3.73(m，2H)，2.42(s，1H)，2.15(dd，4H)，1.86-1.34(m，11H)，1.31-1.06(m，3H)，1.00(dt，3H)。[M+H]+＝475.2458。

参考文献

[1][中国发明]CN201880039047.5除草活性的四氢和二氢呋喃羧酸和酯的3-苯基异噁唑啉-5-甲酰胺

[2][中国发明,中国发明授权]CN201410312148.9一种新的具有降压和细胞保护作用的化合物