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氯诺昔康(Lornoxicam)，化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩-〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-1，1-二氧化物，分子式：C13H10ClN3O4S2，分子量：371.82。
挪威Nycomed公司开发的氯诺昔康是1997年10月首次在丹麦上市的。不仅有片剂还有静脉注射剂、肌肉注射剂。对中度以及重度的腰痛、类风湿关节炎、手术后疼痛、骨关节炎的疼痛在临床上有良好的治疗效果。由于其优良的镇痛效果，该药在2002年在国内进口上市，明显的镇痛效果，作用强。氯诺昔康具有阿片类药物的镇痛效果并且不会引发不良反应，不会发生成瘾性副作用为临床安全的镇痛药，其激活中枢阿片肽系统，引发内啡肽等物质的释放，镇痛效果显著。
氮气保护下，向500mL的四口瓶中加入二甲苯200mL、6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物10g、2-氨基吡啶3.65g、对甲基苯磺酸0.6g。加热至130℃保温氨解反应4小时。取样送HPLC检测，当反应原料6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物的含量≤2％时，停止反应。
将反应液降温至50℃，在此温度、压强为-0.07MPa下，先进行减压浓缩去溶剂，浓缩反应液至30mL，停止浓缩；降温至20℃，加入二氯甲烷和甲醇的混合溶液50mL，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为4:1；升温至80℃，保温打浆2小时；之后降温至30℃过滤即得到氯诺昔康粗品。粗品湿重为10.8g，纯度为98.50％，收率为88.65％。
氮气保护下，氯诺昔康粗品10.8g加入500mL四口瓶中，加入二甲苯和1,4-二氧六环混合溶剂378mL，其中二甲苯与1,4-二氧六环的体积比为1:14，加热溶清；在溶清状态下加入活性炭0.6g，反应体系回流状态下脱色2小时；于100℃下保温养晶5小时，保温进行过滤，过滤后收集滤液，在搅拌下将滤液降温至50℃冷却析晶，析出氯诺昔康黄色固体；15℃下减压过滤，收集滤饼湿重11.2g，放于60℃真空烘箱中-0.07MPa压强下减压干燥24小时，获得黄色固体氯诺昔康10.5g。取样送HPLC检测，其纯度为99.64％，收率为96.87％，。
第一步：2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺的制备(I)
Boc-肌氨酸190kg，溶于800kgTHF中，加入HOBt150kg,三乙胺120kg，零度下分批加入220kgEDCi,加入完毕后，室温反应2h，反应结束后，向反应体系中滴加2-氨基吡啶的四氢呋喃溶液(110Kg2-氨基吡啶溶于150kgTHF中)，1h滴加完毕，室温反应过夜。反应节后出，过滤，滤液减压回收THF，残留物加入300kg甲醇，500kg稀盐酸，加热回流1h，反应结束好，减压回收大部分甲醇，零度滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，至pH＝9左右，500kg乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收200kg乙酸乙酯，冷却结晶，得淡黄色固体粉末141kg,收率93％。
第二步：5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯的制备(II)
2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺95kg,溶于150kg乙酸乙酯中，加入60kg三乙胺，冷却至0度，滴加5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液(150kg5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯溶于150kg乙酸乙酯中)，2h滴加完毕，升温至室温反应4-6h，反应结束后，加入300kg冰水水洗，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收100kg左右乙酸乙酯，冷却结晶，得淡黄色固体粉末181kg,收率90％。
第三步：氯诺昔康的制备(III)
5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯48.5kg、27％甲醇钠(80kg)和无水甲醇60kg,搅拌回流反应2h，冷却，加水(120l)稀释，用10％盐酸调至中性，蒸除溶剂。剩余物冷却后用10％碳酸氢钠调制pH8-9。过滤，滤饼经水洗、干燥，乙酸乙酯重结晶得黄色固体42kg,收率87％。
氮气保护下，向500ml四口瓶中加入二甲苯200ml，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物10g，2-氨基吡啶3.65g，加热，160℃下蒸馏反应，使用本发明所述装置，反应生成的甲醇与二甲苯一起沸腾。蒸馏反应得到的甲醇与二甲苯的混合气体冷凝后得到冷凝液，进入装有5g H2SO4/Fe2O3固体超强酸催化剂的装置中，吸附冷凝液中的甲醇，吸附后的二甲苯经U型管回流至反应体系中循环使用，甲醇的吸附量为205mg/g。蒸馏反应得到的反应液减压浓缩，浓缩反应液至100ml，降温至室温，过滤得到氯诺昔康粗品，再采用1,4-二氧六环进行精制得到氯诺昔康11.81g。收率为98.4％，纯度为99.93％。H2SO4/Fe2O3固体超强酸催化剂经强酸洗脱后能够重复使用。
将12g氯诺昔康粗品(纯度98.7％)溶于500ml异丙醇-丙酮(0.8∶1)中，加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm，柱压0.1pa，再泵入异丙醇-丙酮(0.8∶1)进行柱层析，流速为2.0cm/min，柱温保持45℃，开始计时、取样，跟踪监测，进行分段收集，收集氯诺昔康洗脱液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，蒸除溶剂，得氯诺昔康纯化品8.93g，收率74.4％，熔点225℃，纯度99.2％。
一种注射用氯诺昔康的冻干工艺
所述冻干工艺依次包括下列步骤：
（1）预冻：将氯诺昔康制品转移至冻干机的冷冻箱中，氯诺昔康制品在冻干机内通过板层传导冷量，调节冻干机内板层的温度，将板层上氯诺昔康制品的温度降至-35℃，保温0.75小时；待保温结束后，将冻干机的冷阱的温度降至-50℃，开始抽真空，降低所述冷冻箱腔体内的压力；
（2）一次升华干燥，采用六段式阶梯升温：a. 将所述板层内的冷媒直接加温至-5℃，升温速率为1.5℃/min，保温1小时；当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa时，向所述冷冻箱腔体内自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时停止渗气；
b. 将所述冷媒直接加温至 0℃，升温速率为1.5℃/min，保温1小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时停止渗气；
c. 将所述冷媒直接加温至5℃，升温速率为1.5℃/min，保温2小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时停止渗气；
d. 将所述冷媒直接加温至10℃，升温速率为1.5℃/min，保温2小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时停止渗气；
e. 将所述冷媒直接加温至15℃，升温速率为1.5℃/min，保温2小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时停止渗气；
f. 将所述冷媒直接加温至25℃，升温速率为1.5℃/min，保温1小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到22Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到33Pa时停止渗气；
（3）再次升华干燥：将所述冷媒直接加温至45℃，升温速率为1.5℃/min，当所述氯诺昔康制品温度到达35℃时，保温4小时，保温的同时停止渗气，使所述冷冻箱内的空间保持极限真空，真空度低于2Pa，最后出箱，得到注射用氯诺昔康产品。
在预冻前，所述氯诺昔康制品的初始状态为液态，氯诺昔康制品中氯诺昔康的含量为4.0mg/mL。
在所述一次升华干燥过程中，渗进的气体均为无菌净化空气，无菌净化空气的温度为常温，即25℃左右。
[1][中国发明]CN202011558454.2氯诺昔康的合成方法
[2][中国发明]CN201710277910.8一种非甾体抗炎镇痛药氯诺昔康的制备方法
[3] [中国发明] CN202110760354.6 高纯度氯诺昔康的合成方法
[4] [中国发明,中国发明授权] CN200910147825.5 氯诺昔康化合物及其纯化方法
[5] [中国发明,中国发明授权] CN201611097663.5 一种注射用氯诺昔康的冻干工艺