698387-09-6 / 美国生物技术公司Puma Biotechnology公司的乳腺癌新药来那替尼3期临床疗效显著，提交上市申请

近日，美国生物技术公司Puma Biotechnology发布通告，称旗下新药来那替尼（neratinib）最新补充的积极3期临床试验（ExteNET trial）结果，该药物能延长性辅助治疗早期HER2阳性反应的乳腺癌患者。同时，基于这些良好的3期（ExteNET）结果，Puma 向美国FDA提交了一份有关来那替尼的新药申请（NDA），可用于延长性辅助治疗已经先前接受过曲妥珠单抗（trastuzumab）辅助治疗的早期HER2过度表达的乳腺癌病人。

众所周知，乳腺癌是威胁全世界女性健康的第一恶性肿瘤，而HER2阳性乳腺癌更是其中最凶险的类型之一。HER2又名“人类表皮生长因子受体2”，乳腺癌HER2阳性其实意味着病人体内的表皮生长因子受体2过度表达，这种被激活的蛋白质可传递信号，刺激癌细胞疯狂增殖。相较于其它类型的乳腺癌，HER2阳性乳腺癌患者对内分泌治疗不敏感、进展速度更快、恶性程度更高，同时也更容易复发和转移，由于化疗效果不理想，预后情况也相对更差。HER2阳性的乳腺癌患者术后复发风险也远高于其他人群。

据世界卫生组织统计，中国每年有16.9万患者被新确诊为乳腺癌，其中，20%～30%的人群罹患的便是HER2阳性乳腺癌。目前的治疗方案包括了使用曲妥单抗辅助治疗，它可导致HER2阳性早期乳腺癌患者复发率下降，但是临床上仍希望能尝试进一步降低疾病的复发风险，进而改善预后。

来那替尼是一种有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，阻止通过表皮生长因子受体，HER1，HER2和HER4信号通路转导。Puma Biotechnology 向美国FDA提交来那替尼的NDA是基于上述名为ExteNET的双盲、安慰剂对照、3期试验，结果表明应用来那替尼能够进一步改善这种疾病的患者预后。该ExteNET试验在41个国家随机招募了2840例早期HER2阳性乳腺癌患者。该研究的主要终点为无病生存期（DFS），结果表明，与安慰剂相比，来那替尼使无病生存期改善33%，具有统计学上的显着差异（HR=0.67; P=0.0046）。

Puma的总裁兼首席执行官Alan H. Auerbach 先生评论说道：“我们非常高兴地宣布这一重要的监管里程碑。我们致力于进一步降低HER2阳性乳腺癌患者的复发风险，相信来那替尼或许能够提进一步帮助这些患者。我们期待着在NDA提交的审查期间与FDA紧密合作。”

该公司认为，来那替尼在治疗其他几个癌症的临床应用也很有潜力，包括HER2过度表达或存在突变的非小细胞肺癌等其他类型肿瘤。

【扩展阅读】
临床试验结果最终决定着小型创新药生物技术公司的命运，Puma生物技术公司案例为典型代表之一。2014年7月23日该公司公布了抗癌新药来那替尼Ⅲ期临床研究(ExteNET)的积极中期数据，股价暴涨220%。然而2015年5月14日,Ⅲ期临床研究(ExteNET)公布,最终数据低于预期。继当天股价猛跌18%之后，截至9月4日该公司股价累计跌幅达60%，市值停留在29.1亿美元。

自2011年建立以来，该公司于上市前募集风险投资6461万美元，并两次在股市募资，分别为1.292亿和2.052亿美元，共计资金近4亿美元。按目前近30亿美元的市值计算，短短不到4年资本增值了7倍多，创造了投资神话。即使算上股价大跌在内，Puma生物技术公司仍然为投资者带来了巨额回报。

Puma生物技术公司是如何获得如此成功?年报显示，该公司产品线仅有一个在研新药项目，为2011年从辉瑞收购的HER2小分子不可逆抑制剂来那替尼及其后备化合物。仅一个HER2小分子不可逆抑制剂支持其约30亿美元的市值，是资本泡沫还是物有所值?

【目前应用较为广泛的乳腺癌靶向治疗药物】

1、曲妥珠单抗(商品名赫赛汀)
曲妥珠单抗是一种单克隆抗体，该抗体是第一个用于临床的分子靶向治疗药物，主要治疗表皮生长因子受体（HER2）阳性乳腺癌，其作用机制是与HER2受体细胞外区结合后阻碍HER2受体二聚体化，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；同时，曲妥珠单抗在人体内诱导肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。 最近报道的4项大规模、多中心、随机化临床研究显示，曲妥珠单抗可明显降低早期乳腺癌复发风险和延长患者的生存期，且不同亚型的HER2阳性患者均能获益。因此，曲妥珠单抗已经成为早期HER2阳性乳腺癌标准辅助治疗的一部分。曲妥珠单抗与铂类、多西紫杉醇、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有叠加作用。含曲妥珠单抗的联合化疗方案有：蒽环类序贯紫杉醇联合曲妥珠单抗方案，标准化疗后单用曲妥珠单抗方案，多西紫杉醇、卡铂联合曲妥珠单抗方案等。对于接受术前新辅助化疗的HER2阳性的局部晚期乳腺癌患者，也可以考虑联合曲妥珠单抗以能提高病理完全缓解率（pCR）。此外，曲妥珠单抗单药一线治疗可为HER2阳性复发转移乳腺癌患者提供最大生存获益。 曲妥珠单抗作为单药或与化疗联合的推荐剂量一般为初始剂量4mg/kg,90分钟内静脉输注，然后每周维持剂量2mg/kg，标准疗程为1年。曲妥珠单抗主要的不良反应为心脏毒性，但严重程度较轻且较易逆转。临床上，不宜与蒽环类药物同时使用。用药前，须行超声心动图评估左心室射血分数，用药期间应每3个月监测心功能。其它的不良反应包括：发热、寒战、腹痛、无力、胸痛、头痛、腹泻、呕吐等。

乳腺癌靶向治疗药物

2、拉帕替尼(商品名Tykerb)
拉帕替尼是一种口服的、可逆的酪氨酸激酶抑制剂,可以同时抑制肿瘤细胞表皮生长因子受体（EGFR，HER1）和HER2的酪氨酸磷酸化，疗效明显优于仅抑制其中一个靶点的药物。该药是继曲妥珠单抗后的第2个批准上市用于乳腺癌的分子靶向药物，主要治疗晚期乳腺癌。

血脑屏障的存在使临床常用化疗药物以及曲妥珠单抗等分子靶向治疗药物难以进入，极低的颅内血药浓度使肿瘤细胞有了“避难所”。拉帕替尼为小分子，可通过血脑屏障，因此可用于治疗乳腺癌脑转移。

拉帕替尼与曲妥珠单抗无交叉耐药，对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌仍然可能有效。拉帕替尼和卡培他滨联用于进展期、HER2阳性，使用过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗等药物的乳腺癌患者。在推荐的21天疗程里，每天口服250mg，前14天每天配合服用卡培他滨。该药的耐受性较好，主要的不良反应为腹泻和皮疹。少部分病人报道出现可逆的心脏损害。

3、贝伐单抗(商品名阿瓦斯丁)
1971年Folkman首次提出“肿瘤生长依赖于血管生成”的概念。贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，通过与血管内皮生长因子（VEGF）竞争性结合VEGF受体，阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。它是第一个批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物。贝伐单抗作为血管生成抑制剂，本身没有直接杀灭肿瘤的作用，只是通过破坏肿瘤血管形成来间接地杀死肿瘤，因此临床多将贝伐单抗与化疗药物紫杉醇、卡培他滨联合应用治疗乳腺癌。贝伐单抗一般为2或3周静脉输注一次，直至疾病进展。最常见不良反应为：皮疹、腹泻、高血压、血栓形成、蛋白尿等。

参考资料：
https://www.yigoonet.com/article/25231108.html
https://toutiao.com/a6296373453370065154/