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来那替尼为Puma生物科技公司开发的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinase inhibitor，TKI）。2017年7月17日，FDA批准其用于早期HER2阳性乳腺癌的延长性辅助治疗（extendedadjuvanttherapy）。对于该类型的癌症，来那替尼是第一个延长性辅助治疗药物。FDA明确指出来那替尼作为HER2阳性乳腺癌的延长辅助治疗药物，可降低HER2阳性乳腺癌的相关复发风险，主要适用对象是经曲妥珠单抗标准治疗后且对目前治疗效果不满意，或寻求进一步治疗的患者人群。来那替尼以其马来酸盐形式成药，相对分子质量为673.11，上市剂型为片剂，规格为每片40mg（以来那替尼计，相当于48.31mg来那替尼马来酸盐）。口服推荐剂量为240mg•d-1（6片），每日服用1次，与食物同服且服用时间尽可能一致。来那替尼是以同源模建的方法由HER1选择性抑制剂EKB-569（Pilotinib）经结构改造而得到的。来那替尼最初由辉瑞（Pfizer）的子公司惠氏（Wyeth）开发，2011年10月，辉瑞将该化合物转让给Puma生物技术公司。2009年7月启动ExteNET（NCT00878709）Ⅲ期临床试验，基于此项临床试验的结果，2017年7月17日，FDA批准来那替尼用于已接受曲妥珠单抗标准治疗的早期HER2阳性乳腺癌的延长辅助治疗。
HER2阳性乳腺癌严重威胁人类的健康。到目前为止，针对HER2阳性乳腺癌已有4个药物，分别是单克隆抗体――曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕托珠单抗（pertuzumab）、小分子酪氨酸抑制剂――拉帕替尼（lapatinib）和抗体偶联药物――trastuzumab-emtansine（t-DM1）。来那替尼是一种有效的不可逆的泛酪氨酸激酶抑制剂，2017年7月，FDA批准其用于早期HER2阳性乳腺癌的延长性辅助治疗，对于这种类型的癌症患者，来那替尼是第一个延长性辅助治疗药物。HER2阳性乳腺癌是侵袭性肿瘤，可以传播到身体其他部位，辅助性治疗是治疗计划的重要组成部分。来那替尼为HER2阳性乳腺癌患者带来了新的选择并有助于防止癌症复发。同时有研究表明，来那替尼对非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌均有明显治疗效果。来那替尼很可能在HER阳性肿瘤的脑转移、HER突变的晚期乳腺癌、新辅助疗法及其他HER突变的阳性或扩增的实体瘤等领域取得可喜的成果，研究结果值得期待。同时随着研究的深入，相信会有更多针对乳腺癌的药物上市，为患者提供更多的选择和更大的治疗收益。
来那替尼是一种有效的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止表皮生长因子受体HER1、HER2和HER4的信号通路转导发挥作用；来那替尼对HER2酪氨酸激酶ATP结合位点有很强的选择性，通过氢键可逆地结合到酪氨酸激酶区的ATP结合位点，阻止ATP结合到酪氨酸激酶区，抑制酪氨酸激酶自磷酸化和激活，从而抑制细胞增殖。体外酶实验表明来那替尼对HER受体有很高的亲和力，HER1、HER2和HER4的解离常数（Kd）分别是1.1、6.0和2.4nM；对HER1、HER2和HER4的IC50分别是分别是92、59和19nM。来那替尼对其他丝氨酸/苏氨酸或和其他类酪氨酸激酶无明显抑制作用，这就表明来那替尼对HER具有选择性。在体外细胞增殖实验中，来那替尼对HER2过表达的细胞系表现出显著的选择性，IC50≤3nM。
在健康志愿者及实体瘤患者中研究了来那替尼的药代动力学性质。
1. 吸收
口服后，来那替尼及其活性代谢物M3、M6、M7的达峰时间Tmax为2~8h。来那替尼在单剂量给药240mg•d-1、连续给药21d后，平均最大血药浓度（Cmax）为74ng•mL-1，平均药-时曲线下面积（AUC0~24）为936ng•h•mL-1。在40~320mg的剂量范围间，来那替尼的暴露量（Cmax和AUC）呈现出剂量依赖关系，随剂量的增加而增加；以240mg•d-1剂量连续给药，来那替尼无明显的蓄积，中位蓄积指数为1.14。食物使来那替尼的吸收相对减慢，平均中位达峰时间Tmax为3~6.5h，同时也会使来那替尼的暴露量增加，高脂食物使Cmax和AUCinf分别增加1.7倍（90%CI：1.1~2.7）、2.2倍（90%CI：1.4~3.5）；标准食物使Cmax和AUCinf分别增加1.2倍（90%CI：0.97~1.42）、1.1倍（90%CI：1.02~1.24）。
2. 分布
来那替尼表现出广泛的组织分布情况，并且可与白蛋白发生可逆的结合。在体外，人血浆中蛋白结合率超过99%且无剂量依赖性，主要与人血清白蛋白和人α-1酸性糖蛋白结合。在患者中，多剂量给予来那替尼后其平均稳态表观分布容积（Vss/F）为6433L。
3. 代谢
来那替尼主要的代谢酶是肝脏CYP3A4，少量的被含黄素单氧酶（FMO）代谢。口服来那替尼后，在血浆中主要以原药形式存在；在健康的受试者中的研究显示，以240mg•d-1的剂量口服给药，达到稳态时，来那替尼的活性代谢产物M3、M6、M7、M11的系统暴露量（AUC）分别是来那替尼系统暴露量的15%、33%、22%和4.0%。
4. 消除
在癌症患者中，口服单剂量240mg来那替尼后平均消除半衰期（t1/2）为7~17h；与食物同服时，平均消除半衰期（t1/2）为14h，较长的体内消除半衰期为每日只需服用1次（240mg）提供了依据；口服给药后的第1天和稳态（第21天）时的平均清除率（CL/F）分别是216L•h-1和281L•h-1。
5. 排泄
口服200mg（推荐剂量的0.83倍）放射性标记的来那替尼后，在粪便和尿液中的放射性分别占总剂量的97.1%和1.13%；96h内和10d后的放射性回收率分别为61%和98%。
在ExteNETⅢ期临床试验中，常见的不良反应（≥10%）如表2所示。来那替尼引起的最常见的不良反应是腹泻且主要是1~3级腹泻。临床试验结果显示，来那替尼给药组中1~3级腹泻的发生率明显高于安慰剂组（95%vs36%）。其他较为严重的1~3级不良反应还包括恶心、呕吐、疲劳、腹痛。在肠道方面，安慰剂对照组的其他所有3~4级不良反应发生率比来那替尼给药组少4%，而在非肠道方面的不良反应发生率基本相同。来那替尼能导致一定程度的肝损伤而使与之相关的酶水平升高，在ExteNET试验中，9.7%的患者出现丙氨酸转移酶（ALT）升高（>2×ULN）；5.1%的患者出现天冬氨酸转移酶（AST）升高（>2×ULN）；1.7%的患者ALT或AST升高超过5×ULN而导致停止用药。
1. 使胃酸减少的药物
在健康受试者中的研究显示,单用来那替尼与合用来那替尼和兰索拉唑（质子泵抑制剂，PPI）相比较，Cmax由84.5ng•mL-1下降到24.5ng•mL-1，下降了71%；来那替尼的暴露程度亦下降，AUC0-inf由1557ng•h•mL-1下降到542ng•h•mL-1，下降了65%；除此之外，达峰时间Tmax延长1.5h，表观清除率CL/F（167vs.484L•h-1）及表观分布容积Vd/F（3333vs9960L）升高近3倍。因此，要避免与质子泵抑制剂合用。H2-受体拮抗剂同样能使胃酸减少，应避免合用。
2. 强的和中等强度的CYP3A4抑制剂
在健康受试者中，来那替尼与强的CYP3A4抑制剂酮康唑合用，使来那替尼（240mg单剂量口服给药）的Cmax和AUC分别增加321%和481%，因此应避免合用。其他强的和中等强度的CYP3A4抑制剂还有伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑、克拉霉素、洛匹那韦、利托那韦、替拉那韦、奈法唑酮、阿瑞匹坦、西咪替丁、环丙沙星、氟康唑、伊马替尼等等。
3. 强的和中等强度的CYP3A4诱导剂
在健康受试者中，来那替尼与强的CYP3A4诱导剂利福平合用，使来那替尼（240mg单剂量口服给药）的Cmax和AUC分别降低76%和87%；来那替尼的活性代谢物M6和M7的AUC也减少37%~49%。其他强的和中等强度的CYP3A4诱导剂还有卡马西平、恩杂鲁胺、米托坦、苯妥英、依法韦仑、依曲韦林、莫达非尼等。
4.p-糖蛋白转运体
在健康受试者中，来那替尼（240mg多剂量口服）与p-糖蛋白底物地高辛（0.5mg单剂量口服）合用时，使地高辛的平均Cmax和AUC分别升高54%和32%。地高辛浓度的增加可能增加包括心脏毒性在内的不良反应发生的风险，因此应该调整两者合用时的推荐剂量。
[1]李吉辉,王德鑫,赵冬梅.口服HER酪氨酸激酶抑制剂——来那替尼[J].临床药物治疗杂志,2017,15(08):10-14.