69712-56-7 / 头孢替坦的制备

背景及概述^[1][2]

在人类与感染性疾病的斗争中，抗生素类药物起到了极其重要的作用。据统计，我国抗生素类药物占整个药品销售14％的市场份额，在所有药物类型中名列首位。中国头孢类抗生素兴起于20世纪80年代初，头孢替坦(Cefotetan)，CAS号为69712-56-7，是一种常用的药物中间体，是由日本山之内制药开发的第二代头孢类抗生素。其极性较小，水溶性差，临床上为方便使用，以其钠盐制成制剂形式，常用头孢替坦酸加碳酸氢钠成钠盐，调节pH＝4.0～6.5，然后采用冻干工艺制备得到冻干粉针。

头孢替坦是迄今为止第二代头孢菌素(头霉素)中半衰期最长的药物。头孢替坦与青霉素结合蛋白具有很强的亲和力和结合性，它阻断细菌细胞壁粘肽的合成，从而发挥其抗菌活性。由于其β-内酰胺环上的7位碳原子具有甲氧基，因此对各种细菌产生的β-内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）极为稳定，对产生β-内酰胺酶的细菌有强大抗菌作用，对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用；特别是对大肠杆菌，沙雷菌属，变形杆菌属，摩根菌属，普罗威登斯菌属，假单胞菌属，流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。

因此，头孢替坦可用于治疗多种严重感染包括厌氧菌感染，特别是用于一种以上病原菌感染或厌氧菌感染。与目前应用的头孢菌素类药物（除头孢曲松外）相比，头孢替坦血浆和尿液清除半衰期最长。头孢替坦酸由7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）和溴乙酰溴经过乙酰化反应、脱保护基反应、和4羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）缩合反应、结晶等步骤合成制备。

结构

适应症^[3]

本品用于前述敏感菌株所致败血症、烧伤及手术等的浅表性继发感染。支气管炎、扁桃体炎、支气管扩张感染。慢性呼吸系统疾病的继发感染。肺炎、肺脓疡、脓胸、肾盂肾炎、膀胱炎、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、子宫内感染。骨盆死腔炎、子宫旁组织炎、前庭大腺炎等均有较好的治疗效果。

规格^[3]

肌注用粉针剂：0.5 g。静注粉针剂：(1)0.25 g；(2)0.5g；(3)1 g。

用法用量^[3]

肌注每次0.5～1g，每天3次，用0.5%利多卡因注射液2ml溶解使用；静注或静滴每天1～2g，分2次给药，每次给药最大剂量可达4g；小儿用药每公斤体重每天40～60mg，分2～3次使用。

药理作用^[3]

本品对多种需氧及厌氧菌有抑杀作用。对肠杆菌属、柠檬酸菌属、克雷伯菌属、沙雷菌属、流感菌属、变形杆菌属的抗菌活力较强。对各种病原微生物产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶产生菌也有抑制作用。

药代动力学^[3]

肌肉注射0.5g，1h后血药浓度高峰值为42μg/ml，半衰期为3h，高血药浓度半衰期可持续较长时间；6h后子宫、卵巢、骨盆死腔液中药物浓度为5～10μg/ml；本品亦能进入皮肤、扁桃体、羊水中。静注给与53～83 mg/kg，40～90min后脑膜炎患儿脑脊液中的药物浓度为1.1～4.8μg/ml。本品在机体中不代谢，大部分药物以原型从尿中排泄。

不良反应^[3]

有休克，亦有不适感，口内感觉异常，哮喘、眩晕、便秘、耳鸣、出汗，并有皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒、发热等过敏反应；见有转氨酶升高及少尿、蛋白尿、血尿等肝肾损害；偶有粒细胞减少、嗜酸细胞增多、血小板减少等血象变化；其他有恶心、呕吐等；可引起维生素K、B族维生素缺乏症等。

注意事项^[3]

本品与β-内酰胺类药物有交叉过敏，对青霉素过敏患者禁用。有其他过敏史者慎用，有支气管哮喘、皮疹、荨麻疹、肾损害者、肝功不全者忌用本品；本品与呋喃苯胺酸等利尿药并用可增加肾损伤，给药过程中注意补充维生素K和维生素B。

制剂与规格^[3]

肌注用粉针剂：

制备^[2]

一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，所述头孢替坦酸为头孢菌素中间体，头孢替坦酸由7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应制得，其包括以下步骤：

1）7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应生成头孢替坦酸，对反应液中的头孢替坦酸粗品进行检测，当反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量小于8%时，对反应液中的头孢替坦酸进行提纯；

2）调节反应液的PH值至4-6，加入有机溶剂萃取，萃取时搅拌10-30min，静置后形成分层；所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为2-3：1；

3）收集分层后的有机溶剂层，并在水层中加入活性炭，边搅拌脱色10-30min，过滤除去活性炭，并收集滤液；所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为0.05-0.2：1；

4）向所收集滤液中再次加入有机溶剂萃取，调节PH至1-2，静置分层，除去水层，收集有机溶剂层；所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为12-20：1；

5）合并步骤3）和步骤4）收集的有机溶剂层，并向有机溶剂层中加入活性炭边搅拌边脱色10-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为0.05-0.2：1；

6）将步骤5）所得滤液浓缩，再向浓缩后的滤液中滴入结晶溶剂进行搅拌结晶，结晶温度为15-25℃，搅拌速度为100-250转/分钟；

7）过滤除去步骤6）结晶后的结晶母液，得到结晶的滤饼，用结晶溶剂将所得滤饼洗涤一次以上，将滤饼在温度低于30℃条件下真空干燥，即得头孢替坦酸粉末晶体；

主要参考资料

[1] 张鹏飞；秦坤贤；刘玮；朱峰；李锦云.一种头孢替坦二钠的制备方法.CN201310025018.2，申请日20130123

[2] 蔡福武.一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法CN201410024372.8，申请日20140120

[3] 实用处方及非处方药物大全