69388-79-0/舒巴坦匹酯的制备

背景及概述^[1][2]

舒巴坦匹酯是由WayneE.Barth首次研究成功，并在1981年申请了美国专利(W.E.Barth.Penicillanicacidoxides.GB2000138A.1978-06-02)，舒巴坦匹酯是由美国Pfizer公司研发的β-内酰胺酶抑制剂，在美国和日本进行了Ⅲ期临床研究，可用于治疗产酶耐药菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤及软组织感染、口腔感染等，如脑膜炎、细菌性心内膜炎、腹膜炎、骨髓炎、伤寒和副伤寒等感染性疾病。

舒巴坦匹酯作为一种可以直接口服的β- 内酰胺酶抑制剂，能在胃肠道被吸收，克服了舒巴坦口服吸收差，血浓度低的缺点，主要用于生产阿莫西林舒巴坦匹酯复方制剂。随着基本药物制度的实施以及基本药物的规范使用，青霉素类抗生素将成为基层临床用抗生素的首选药物，国内阿莫西林市场需求将不断扩大，舒巴坦匹酯的需求也将不断增加。

舒巴坦匹酯合成方法为：取二氧青霉烷酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加二异丙基乙胺，加氯甲基新戊酸酯，混合物于室温搅拌24小时，用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯层用水洗三次，用饱和氯化钠溶液洗一次，乙酸乙酯层再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得舒巴坦匹酯，收率为65％。目前为止文献上可见的最新的合成路线均为将舒巴坦钠盐悬浮在二甲基亚砜(DMSO)中，加入特戊酸氯甲酯，反应混合物在20～25℃下搅拌反应18h，反应结束后，冷却至5℃，滴加水结晶，过滤，得舒巴坦匹酯，收率85％。用95％乙醇精制，收率80％，总收率为68％。

用途^[3]

目前舒巴坦匹酯主要用于制备产阿莫西林舒巴坦匹酯复方制剂。阿莫西林为广谱半合成青霉素，对革兰氏阴性菌和阳性菌均有较强的杀灭作用；舒巴坦匹酯是β 内酰胺酶抑制剂，对金黄色葡萄球菌和多数革兰氏阴性菌产生的β 内酰胺酶有很强的不可逆抑制作用，能增加青霉素对产酶的流感杆菌、大肠杆菌、克雷伯菌、变形杆菌和普鲁威登菌等的抗菌活性。临床研究表明：阿莫西林联合舒巴坦抗菌作用明显强于阿莫西林单方。

目前国内市场已有阿莫西林舒巴坦匹酯片剂、胶囊剂，该药适用于产酶菌株引起的下列感染性疾病：1.呼吸道感染：急、慢性支气管炎、肺炎、耳、鼻、口腔及咽喉部感染。2.皮肤及软组织感染：疖、痈、蜂窝组织炎、伤口感染等。3.泌尿生殖系统感染：尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎、淋病、妇科感染等。

《中国药典》2005年版记载中阿莫西林味微苦，舒巴坦匹酯有特臭，味微苦。两药配比组方后虽抗菌作用强于阿莫西林单方，但阿莫西林和舒巴坦匹酯在生理上均具有使人不愉悦的味道，尤其舒巴坦匹酯的特臭气味更让人难以接受，仅是闻到就会让人产生恶心、呕吐的不悦感觉。两药组合后的特殊气味更是让人难以接受。

目前上市的阿莫西林舒巴坦匹酯胶囊是将药物装于胶囊中，通过胶囊将药物与味蕾隔离来达到掩盖气味的目的，但胶囊壳并非完全密封，在放置过程中药物气味透过胶囊壳挥发出来，当患者打开铝塑包装时仍然会闻到不适气味。阿莫西林舒巴坦匹酯片是通过包衣手段来掩盖其气味，该片剂初入口能够被人们接受，但吞服后残留在口腔中少量的药物使得口中仍有苦涩味，舌头略有麻木感，有很强的后味，从而降低病人服药的顺应性。故有效掩盖不愉悦的味道是患者接受和顺从这类剂型的关键因素。

制备^[1][2]

方法1：将式(I：C8H10NNaO5S)所示的舒巴坦钠溶解于质量为舒巴坦钠3～8倍的N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，加入相转移催化剂，滴加如式(II：C6H11ClO2)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完毕，于26～30℃下反应，TLC检测反应终点，反应结束，将反应液倒入冰水中结晶，过滤，滤饼先用冷水洗涤，然后再用95％乙醇洗涤，最后无水乙醇洗涤，抽滤、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦钠与特戊酸氯甲酯物质的量比为1∶1～1.2，所述相转移催化剂为十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵，所述舒巴坦钠与相转移催化剂质量比为1∶0.05～0.10

舒巴坦匹酯的制备