6802-75-1/亚异丙基丙二酸二乙酯的制备和应用

背景及概述^[1-3]

亚异丙基丙二酸二乙酯是一种有机中间体，可由丙二酸二乙酯和丙酮通过一步反应制备得到。有文献报道其可用于制备TAM和MET激酶的新型抑制剂。

制备^[1-2]

报道一、

将丙二酸二乙酯(350 g)、丙酮(191 g)、Ac2O (289 g, 2.83 mol)和ZnCl2 (44.7 g, 329 mmol)的混合物在圆底烧瓶中加热回流24小时。冷却反应混合物。向反应混合物中加入甲苯 (200mL)。用 H2O (3Χ350mL) 萃取溶液。用甲苯 (100mL) 洗涤水层。合并有机层。减压浓缩有机层。蒸馏残留物 (110°C , 13 毫巴）。

报道二、

丙酮 (54 g, 0.93 mol Mallinckrodt)、丙二酸二乙酯 (100 g, 0.62 mol, Aldrich)、乙酸酐 (81 g, 0.78 mol, Mallinckrodt) 和氯化锌 (12.5 g, 0.78 mol, Aldrich) 的混合物Aldrich回流（90°C 油浴）18 小时，同时防潮。反应溶液用二氯甲烷(500ml)稀释并用冷水(3×50ml)洗涤。合并水洗液并用二氯甲烷萃取。合并所有二氯甲烷层并通过真空旋转蒸发浓缩。在真空下蒸馏残余油并将在 12 Torr 下在 102-138°C 沸腾的馏分与锅渣合并，并用 200°C 油浴加热 6 小时。黑色油被重新蒸馏。产量：40.1 g (32%)，澄清油。沸点，110-115°C/12 mmHg。

应用^[3]

亚异丙基丙二酸二乙酯可用于制备具有下述结构的TAM和MET激酶的新型抑制剂，用于治疗和预防可用TAM激酶抑制剂或MET激酶抑制剂治疗的疾病。TAM相关癌症是具有导致TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如，TMEM87B的氨基酸1-55和MERTK的氨基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白表达的染色体易位的癌症。MET家族包括间充质-上皮过渡因子(c-Met)，一种在各种上皮细胞表面表达的单程酪氨酸激酶受体；其配体是肝细胞生长因子/散射因子(HGF/SF) 。在癌细胞中，与c-Met基因突变、过表达和扩增密切相关的异常HGF/c-Met轴激活促进肿瘤发育和进展-例如通过刺激PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC和Wnt/β-连环蛋白信号途径。c-Met依赖性信号传导途径的组成型激活赋予癌细胞相对于正常细胞的竞争性生长优势并增加转移的可能性-例如通过使得能够进入血液供应并赋予从组织解离的能力。

参考文献

[1] Tetrahedron Letters, 57(50), 5608-5610; 2016

[2] U.S., 6124284, 26 Sep 2000

[3] [中国发明] CN201980071473.1 作为TAM和MET激酶抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物