68-89-3 / 安乃近的作用

背景及概述^[1][2]

安乃近属于解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，上市至今已有100年历史，其疗效确切，使用方便，剂型多样，价格低廉，多年来在医学临床上发挥着重要的作用。在世界上许多国家有广泛市场，尤其在发展中国家得到广泛应用，需求量很大。主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。因易导致不良反应，目前一般不作首选用药，仅在急性高热、病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下用于紧急退热。

安乃近为白色(供注射用)或白色至略带微黄色(供口服用)的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；水溶液放置后渐变黄色。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。

目前国内大多数安乃近的生产都是以吡唑酮做为原料，经甲基化和水解反应生成安替比林(AT)；然后用亚硝酸钠亚硝化，再用亚硫酸氢铵与亚硫酸铵还原，硫酸水解，最后用液氨中和得4 氨基安替比林(AA)；4 氨基安替比林(AA)经甲酰化，甲基化，水解及中和生成4 甲氨基安替比林(MAA)；4 甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。其合成路线长，成本高，副产物多，耗能高，合成过程中也会产生大量的难以处理的工业三废，因此，寻找更经济的合成方法，具有重大的经济效益和社会效益。

规格^[3]

片剂，每片0.25g、0.5。注射液：每支0.25g(1ml)、0.5g (2ml)。滴鼻剂：10%～20%。

用法用量^[3]

口服：0.25～0.5g/次，0.75～1.25g/d。滴鼻：小儿退热常以10%～20%溶液滴鼻，5岁以下，每次每侧鼻孔1～2滴，必要时重复用1次；5岁以上适当加量。深部肌内注射：每次0.25～0.5g；小儿每次5～10mg/kg。

应用^[3]

解热作用显著，镇痛作用较强，作用出现快。主要用于退热，亦用于急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。

药理作用^[4]

本品为氨基比林与亚硫酸钠结合的化合物，作用与氨基比林相同，但解热、镇痛作用较快而强，尤以解热作用较显著。

不良反应^[5]

本品较易引起不良反应，不宜穴位注射； 也不宜与任何其他药物混合注射。注射局部可产生红肿、疼痛，数天后可消退。有药物过敏史者不宜用。长时间使用可引起粒细胞减少、血小板减少性紫癜，严重者可有再生障碍性贫血，甚至死亡。

注意事项^[3]

1.本品较易引起不良反应，尤其不宜用穴位注射，特别禁用关节部位穴位。

2.对药物过敏者(如吡唑酮类药物)不宜用，不得与任何其他药物混合注射。

3.注射局部可产生红肿、疼痛，数天后可消退。有的病人呈毒血症症状，皮下出血点，或有紫黑色脓液，常需数月后痊愈。

4.较长时间使用可引起粒细胞减少，血小板减少性紫癜，严重的可导致再生障碍性贫血，甚至导致死亡。

5.可出现过敏性皮疹或药热、荨麻疹，严重者可有剥脱性皮炎、大疱性表皮松解症导致死亡。

6.应严格控制剂量，成人每次不得超过0.5g，小儿每次以8～10mg/kg为宜。个别病人由于对本品过敏，可产生休克，甚至突然死亡。

制备^[2][6][7]

方法1：4-氨基安替比林为原料，经甲酰化生产4-甲酰氨基安替比林，再经甲基化生成4-甲酰甲氨基安替比林，经水解生成4-甲氨基安替比林，最后经缩合反应制取。

方法2：安乃近原料药生产方法的技术方案包括如下操作步骤：

第一步骤：以安替比林为原料，经亚硝化、还原、水解、中和反应制得4 氨基安替比林油；具体操作如下：将水解后的反应液降温至65 75℃时开始通入氨气中和，当温度达到85 88℃时停止通氨气，继续给反应液降温至70 80℃再通氨气中和至PH值为7.0 7.5为止，中和反应时间控制在0.5 1.5h。

第二步骤：4 氨基安替比林经甲酰化制得4 甲酰氨基安替比林；

第三步骤：4 甲酰氨基安替比林经甲基化、水解、中和反应制得4 甲氨基安替比林；所述的中和反应采用碳酸钠进行中和。优选中和反应温度为70 90℃，最终PH值为7.2 7.5。

第四步骤：4 甲氨基安替比林经缩合反应制得安乃近溶液；具体如下：首先向重量百分比浓度为33.3％ 35.7％的4 甲氨基安替比林乙醇溶液中加入焦亚硫酸钠和活性炭，搅拌均匀，然后在反应容器温度为30 40℃时加入甲醛，在78 82℃条件下回流反应50 70min，在回流反应15 20分钟时，用碳酸钠调节反应液PH值为7.0 8.0。各成分的用量关系如下：以1kg4 甲氨基安替比林的用量为基准，甲醛的用量为(0.14 0.143)kg、焦亚硫酸钠的用量为(0.43 0.46) kg、活性炭的用量为0.015kg。

第五步骤：将第四步骤制得的安乃近溶液精制结晶，最终制得安乃近。将第四步骤制得的安乃近溶液经第一次结晶离心后重溶、再进行第二次结晶离心；所述重溶是采用酒精对离心后的安乃近重新溶解。还可以向重溶后的溶液中加入活性炭。

方法3：

(1) 4-N-去甲基安乃近的制备：将4-氨基安替比林、亚硫酸氢钠、多聚甲醛及作为溶剂的92～95％乙醇加入到反应器中，搅拌并加热回流反应，过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近；

(2) 安乃近粗品的制备：将4-N-去甲基安乃近加到乙醇中，全溶后倒入氢化罐中，依次加入37％甲醛水溶液，钯碳，将氢化罐抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1-0.5MPa反应，反应温度控制在40～85℃。反应液搅拌冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近粗品。

(3) 4-甲基氨基安替比林(MAA)的制备：将安乃近粗品在碱性条件下水解得4-甲基氨基安替比林(MAA)。

(4) 安乃近成品的制备：4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。

主要参考资料

[1] CN201110432014.7一种安乃近的合成方法

[2] 化学词典

[3] 临床常用药物

[4] 临床用药速查手册

[5] 中药新家族——化学中药

[6] CN201210014238.0安乃近原料药的生产方法

[7] CN201210091097.2解热镇痛药安乃近的制备方法