67914-86-7 / cis-甲磺酸-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲酯的制备

背景及概述^[1]

目前，抗感染药物已成为全球仅次于心血管系统药物、中枢神经系统药物的第三大类药物，在世界市场上占有重要份额。伊曲康唑作为抗感染类药物的代表品种，已成为2006年度的全球畅销品种，而且凭借其独特的作用方式，极好的疗效，市场份额大有增加的趋势。顺式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊环 4 甲基甲磺酸酯是合成抗真菌药物的重要中间体，同时也是合成伊曲康唑的必需中间体，对其新合成工艺的研究开发具有重要的意义。

顺式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊环 4 甲基甲磺酸酯因涉及立体旋光结构，合成难度很大。目前，国际上其合成工艺路线主要以二氯苯乙酮为原料经溴化，浓硫酸催化与甘油缩合后酯化，得到溴代酯后在甲醇钠催化下与1，2，4 三氮唑缩合、水解，柱层析分离异构体得到顺式醇，然后用甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯；或用溴代酯在氢化钠催化下与1，2，4 三氮唑缩合、水解，柱层析分离异构体得到顺式醇，然后用甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。

工艺路线①存在如下缺点：首先对2，4 二氯苯乙酮进行自由基溴代，由于苯乙酮的甲基上存在三个氢原子，深度溴化不可避免，不够经济、环保；在与丙三醇缩合时都采用浓硫酸做催化剂进行缩合，不可避免的产生大量的废酸，后处理比较繁琐；同时都是在水解后对顺式醇与其异构体通过柱层析的方法进行分离提纯，成本高不利于大生产；工艺路线②采用氢化钠催化溴代酯与1，2，4 三氮唑缩合，通过柱层析分离提纯顺式醇，由于氢化钠价格昂贵在潮湿空气中能自燃，遇酸类、水、卤素和氧化剂等能发生强烈的化学反应，易引起燃烧或爆炸，故工业生产成本高、危险性大，同时柱层析也不利于工业化生产。

制备^[1]

一种顺式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊环 4 甲基甲磺酸酯的合成方法，包括如下步骤：(1)首先以间二氯苯为原料，与溴乙酰溴进行付 克反应；(2)而后在杂多酸TiSiW12O40/SiO2催化下与甘油缩合；(3)与苯甲酰氯酯化；(4)在碳酸钠催化下与1，2，4 三氮唑缩合，水解重结晶后得顺式醇；(5)用甲磺酰氯酯化得到产品。反应方程式如下：

1)2 溴 1 (2，4 二氯苯基)乙酮的合成

向500mL三口烧瓶中放入无水三氯化铝150g(1.12mol)，加入间二氯苯147g(1.00mol)，室温下搅拌，慢慢滴加溴乙酰溴201g(1.00mol)滴加完毕后再继续于室温搅拌30分钟，慢慢升温至50 55℃，并在此温度下搅拌5小时，将反应液倒入冰水中冰解，冷却至室温，用500mL 二氯甲烷分两次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤回收溶剂，残留物重结品，得白色刺激性固体240g，收率90.0％。

2)中间体I的合成

向1000mL四口烧瓶内加入上步得到的固体268g、甘油92g、甲苯及催化剂TiSiW12O40/SiO21.3g，加热回流共沸脱水，(以分不出水为准)。反应结束后过滤回收催化剂，再生后循环使用，母液用氢氧化钾洗涤，无水MgSO4干燥，减压回收溶剂后得到黄色油状物(可用GC分析)，收率为94％。

3)顺式溴代酯的合成

向1000mL四口烧瓶加入三乙胺，然后抽入上述溴化物341g，搅拌溶解后冷至10℃以下，滴加苯甲酰氯，3小时左右滴完。滴完后30℃下继续反应2小时，减压回收三乙胺，然后加入水，氯仿，分层，有机相用盐酸洗涤、无水Na2SO4干燥，减压回收氯仿后得到油状物，加入甲醇，搅拌后析出固体，抽滤后烘干得粗品，再用甲醇重结晶得到顺式溴代酯260g，收率58％，mp：117 120℃。

4)顺式醇的合成

向1000mL四口烧瓶中加入DMF，顺式溴代酯446g，1，2，4 三氮唑69g，碳酸钠53g，搅拌加热回流，然后加入水、30％碱液，保温2小时后，降温至30℃，搅拌1小时，离心、水洗甩干得到顺式醇粗品。粗品用甲苯和甲醇重结晶，过滤、烘干后得顺式醇精品205g，收率62％，mp：135 140℃。

5)甲磺酸活性酯的合成

向1000mL四口烧瓶中加入三乙胺，然后加入顺式醇，搅拌溶解降温至5℃，然后滴加甲基磺酰氯，加完后升温至25℃，保温5小时后回收溶剂，加适量水搅拌5小时后过滤、洗涤、干燥，再重结晶得359g顺式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊环 4 甲基甲磺酸酯，为白色或类白色固体，收率88％，mp：96 100℃。

主要参考资料

[1] CN101302213. 顺式-2-(2,4-二氯苯基)-2-([1,2,4]-三唑-1-甲基)-[1,3]二氧戊环-4-甲基甲磺酸酯的制备方法