67-20-9 / 呋喃坦啶的制备

背景及概述^[1][2]

呋喃妥因又名呋喃坦丁，呋喃坦啶，硝呋妥因，硝基呋喃妥因，化学名1-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-24- imidazolidinedioe分子式为C₈H₆N₄O5，是一种合成抗菌药，抗菌谱较广，对大多数革兰氏阳性菌及阴性菌均有抗菌作用，如金葡桃菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。临床常用于敏感菌所致的泌尿系统感染，如孟盂肾炎、尿路感染。膀胱炎以及前列腺炎等。

呋喃妥因是一种合成的抗菌药物，具有广谱的抗菌活性，由于口服后吸收快，血清中浓度低，而在尿中浓度高。因此，20 世纪50 年代早期用于治疗尿路感染。呋喃妥因作为一个经典的治疗下尿路感染的老药，在20 世纪80 年代前被临床广泛应用。《国家基本药物目录》（2009 年版、2012 年版）都收载该品种。我国《泌尿系感染诊断与治疗指南》（2009 年版、2014 年版）对于急性单纯性膀胱炎也推荐了呋喃妥因短程疗法。

在2015 年发布了《尿路感染诊断治疗中国专家共识》，其中对下尿路感染的抗菌药物选择和治疗也建议采用在尿中浓度高的呋喃妥因和磷霉素氨基丁醇口服治疗。最近我国修订的《抗生素临床应用指导原则》015 年版，其中在尿路感染（膀胱炎）的经验治疗中，呋喃妥因也列人首选药物。

尽管国内外治疗指南都推荐，但在我国这个疗效好、大肠埃希菌对其耐药性低、价廉、无商业促销的经典老药却被剔除出大多数医院且不被临床重视； 相反在经验治疗中过度使用氟喹诺酮类和头孢类抗菌药导致大肠埃希菌对这两大类药物耐药率急剧上升。随着抗菌药物的不断开发上市，这个经典的治疗尿路感染的老药却被临床逐渐遗忘，取而代之的是广泛使用的P -内酰胺类和喹诺酮类抗菌药，导致耐药菌株的不断上升。

近年来国外重新调整了治疗急性非复杂性尿路感染的一、二线药物，将呋喃妥因列为经验治疗的一线用药，使呋喃妥因在下尿路感染中的地位重新被确立。

适应症^[3]

用于对其敏感的大肠埃希菌、肠球菌属、葡萄球菌属以及克雷伯菌属、肠杆菌属等细菌所致的急性单纯性下尿路感染；亦可用于预防尿路感染。

规格^[3]

呋喃妥因肠溶片/胶囊：50mg×100片/瓶，50mg×40片/瓶。

呋喃妥因片：50mg×100片/瓶，100mg×100片/瓶。

用法用量^[3]

口服常释剂型：宜与食物同服，以减少对胃肠道的刺激。

成人，一次50～100mg，一天3～4次；单纯性下尿路感染用小剂量。预防尿路感染反复发作，一次50～100mg，睡前顿服。

小儿，1个月以上按每天5～7mg/kg，分4次服。疗程至少1周，不大于2周；或用至尿培养转阴后至少3d。预防尿路感染反复发作，按每次1mg/kg，睡前顿服。

药理作用^[4]

本品抗菌谱广，其作用机制为干扰细菌的氧化还原酶，阻断细菌的正常代谢。对葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希杆菌、奈瑟球菌(淋球菌等)、枯草杆菌、志贺菌、沙门菌等有良好的抗菌作用；对变形杆菌、克雷伯杆菌、肠杆菌属、沙雷杆菌等作用较弱；对铜绿假单胞菌无效。一般地说，微生物对本品不易耐药，停药后重新用药，仍可有效。但近年来耐药菌株有所增多。必要时可与其他药物(如TMP)联合应用以提高疗效。

药代动力学^[4]

口服后吸收迅速，单剂100mg 1～2小时后血药浓度达峰值，t_1/2为0.3～1小时。40%～50%药量很快由尿液排泄，因此血药浓度低。

不良反应^[3]

(1)胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲减退和腹泻。

(2)少见皮疹、药物热、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多，肝功能损害、有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)缺乏者尚可发生溶血性贫血。

(3)咳嗽、发热、头痛、头昏、嗜睡、肌痛、眼球震颤，周围神经炎等。

(4)服用6个月以上，偶可引起间质性肺炎或肺纤维化。

禁忌

对本品或呋喃类药过敏者禁用；足月妊娠期禁用；新生儿、肾功能不全者禁用。

注意事项^[3]

(1)妊娠后期和哺乳期慎用，哺乳期使用应暂停哺乳。

(2)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)缺乏症、周围神经炎、肺部疾病慎用。

(3)宜与食物同服，以减少胃肠道刺激。

(4)老年人慎用，并根据肾功能减退情况调整给药剂量。

(5)疗程应至少7d，或继续用药至尿中细菌清除3d以上。

(6)禁酒，以免发生“双硫仑样反应”。

药物相互作用^[3]

(1)与可导致溶血的药物合用，可使溶血反应增加。

(2)丙磺舒或苯磺唑酮均可抑制呋喃妥因的肾小管分泌，导致后者的血药浓度增高、半衰期延长，而尿浓度则见减低，疗效也有减退。

(3)与制酸剂合用，可减低本品的吸收。

(4)不可与萘啶酸、诺氟沙星合用，因两者有拮抗作用。

制备^[2]

将盐酸与纯化水加入安装反渗透膜反应装置内，升温至60℃~70℃，加入5-硝基糠醛二乙酯，维持80℃~85℃水解完全后，加入催化剂和适量氯化钠固体，然后加入预热至60℃C~70℃的氨基乙内酰脲，加压，维持温度为90℃~95℃回流，保温40min~60min，将反应产物用纯化水洗涤至pH为6.0~8.0，甩出干料，把所得呋喃妥因用90℃~95℃流动纯化水洗涤一定时间，得到成品呋喃妥因。有效提高了呋喃妥因的产率，生产能耗降低，大大降低了呋喃妥因中杂质的量，符合药用标准。

主要参考资料

[1]陈冠容. 重新认识呋喃妥因在治疗非复杂性尿路感染中的重要地位[J]. 医药导报, 2017, 36(9): 962-966.

[2] 帅放文；王向峰；章家伟一种呋喃妥因的合成精制方法的改进. CN201611011045.4，申请日20161117

[3] 国家基本药物使用手册

[4] 临床用药速查手册