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卤贝他索丙酸酯是一种6α-氟皮质甾类化合物。这些药物在α-(平伏)构型中排他地带有6-氟取代基。这些化合物的衍生物,例如二氟松二乙酸酯、卤倍他索丙酸酯、二氟美松乙酸酯等,同样显示出具有高的消炎活性。
向17-羟基-9β,11β-环氧-16-β-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮-21-乙酸酯(5.0g)在乙酸异亚丙基酯(50ml)中的溶液中加入浓硫酸(0.25ml)。混合物搅拌2小时,过量硫酸用三乙胺中和,得到的溶液真空蒸发,残余物溶解在乙腈(50ml)中,加入F-TEDA(8.0g)。得到的混合物搅拌1小时,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤,真空浓缩。残余物用甲醇研制得到纯6α-氟-17-羟基-9β,11β-环氧-16-β-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮21-乙酸酯。
将6α-氟-17-羟基-9β,11β-环氧-16β-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮-21-乙酸酯(1.62g)在70%氢氟酸(25ml)中的冷却(-10至-15)溶液搅拌3.5小时。溶液随后用250ml稀释,搅拌1小时,过滤出二氟松21-乙酸酯的沉淀。
将碳酸钾(0.7g)和水(7ml)制备的溶液在搅拌下加入二氟松21-乙酸酯(1.4g)在甲醇(15ml)中的悬浮液中,持续搅拌3小时,真空浓缩溶液,残余物用水稀释。得到的悬浮液过滤得到二氟松,将其用水洗涤并干燥。
将二氟松(1g)和PTSA(0.3g)的混合物加入N,N-二甲基乙酰胺(10ml)中,搅拌直到溶解。向该溶液中加入原乙酸三甲基酯(1ml),溶液搅拌5小时。溶液随后用40ml水稀释,再搅拌3小时。过滤出形成的二氟松17-乙酸酯沉淀,用水洗涤并干燥。以类似方法制备二氟松17-丙酸酯。
将三乙胺(4ml)加入二氟松17-丙酸酯(3g)在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中,随后加入甲磺酰氯(1.4ml)。得到的悬浮液搅拌1小时,加入盐酸(10ml,2N)。悬浮液再搅拌1小时,过滤出形成的二氟松17-丙酸酯-21-甲磺酸酯沉淀,洗涤和过滤。
二氟松17-丙酸酯-21-甲磺酸酯(1.5g)溶解在DMA(10ml)中,加入氯化锂(0.2g),混合物加热到100-110℃,搅拌3小时。溶液随后冷却到50-55℃,用10ml稀释,搅拌2小时以上。过滤形成的卤倍他索丙酸酯沉淀,用水洗涤和干燥。
[1][中国发明]CN02823755.26α-氟皮质甾类的制备方法