66357-59-3 / 盐酸雷尼替丁生物等效性试验的特殊点

盐酸雷尼替丁胶囊的BE豁免

《总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号）》[1]规定：对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响活性药物成分（API）的吸收，则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。雷尼替丁属于BCS 3类，《关于发布可豁免或简化人体生物等效性试验品种的通告（2018年第32号）》[2]中明确指出：盐酸雷尼替丁胶囊（0.15 g）可申请豁免人体BE。

但目前并未查询盐酸雷尼替丁胶囊豁免BE的成功案例，笔者分析可能的原因是，目前评价渗透性的试验方法未得到行业公认。截止到2019年04月，临床试验登记网有13个药厂的盐酸雷尼替丁胶囊进行BE试验的登记。

饮食可能导致个体药时曲线出现双峰，临床操作中注意饮食管理

在药代动力学研究中，我们发现一些药物呈现体内双峰现象。不同药物呈现双峰现象的原因不同，今天以雷尼替丁为例，聊聊双峰现象以及BE（生物等效性）试验中的管理措施。

Miller教授在1984年的研究中发现，饮食可能会影响雷尼替丁的药-时浓度曲线，部分志愿者的药时曲线出现双峰现象，但总体的药时曲线却未见到明显的双峰现象[3,4]。Miller教授[4]为进一步观察双峰现象，纳入6例志愿者进行静脉和口服给药研究，其中5例志愿者口服用药双峰，4例静脉用药双峰（如下图）。因此，静脉用药和口服用药后均可能出现双峰现象，分析可能的原因是：雷尼替丁吸收后肝脏和胆管是主要的储存部位，在服药后如有进食，可能会引起储存在肝脏和胆管中的雷尼替丁的再次释放[4]。

因此，我们在盐酸雷尼替丁胶囊的BE研究中，针对服药后的饮食管理做出严格规定：3 h后饮水，4 h后用餐；同时两周期的饮水和用餐、时间和量尽可能一致。

参考文献：

[1] 国家食品药品监督管理总局.总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号）2016年05月18日发布。

[2] 国家药品监督管理局.关于发布可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种的通告(2018年第32号).2018年05月25日。

[3] Miller R. Pharmacokinetics and bioavailability of ranitidine in humans[J]. J Pharm Sci. 1984 Oct;73(10):1376-1379.

[4] Alkaysi H N, Sheikh Salem M A,Gharaibeh A M, ect. Research and reports bioequivalency of ranitidine tablets[J]. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (1989) 14,111-117.