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【概述】
尼莫地平（nimodipine,NMP）又称硝苯吡酯，是非极性第二代吡啶类钙拮抗剂，化学名称为：1－甲基乙基—2－甲氧乙基，1，4－二氢－2，6－二甲基－4－(3－硝基苯基)－3，5－吡啶二羧酸酯。目前临床上主要用于脑血管病变的治疗，即用于缺血性脑血管病、蛛网膜下腔出血、阿耳兹海默症治疗轻或中度高血压,预防和治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、偏头痛、突发性耳聋等疾病的治疗。尼莫地平能抑制血小板聚集，抗血栓形成，同时降低血液粘滞度及红细胞脆性，在适宜剂量下选择性扩张脑血管，几乎不影响外周血管。由于它具有很高的脂溶性，可选择性舒张脑血管平滑肌，易透过血脑屏障，能够减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤，尼莫地平作为选择性扩张脑血管作用较强的钙拮抗剂，临床上可有效治疗脑血管痉挛、脑缺血及蛛网膜下腔出血。
【理化性质】
NMP为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味，遇光不稳定，熔点：124-128℃。在丙酮、三氯甲烷或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。
【药理作用】
实验证实它主要阻断中枢神经系统内细胞膜的钙通道，有效地调节细胞内钙的水平，使之保持正常的生理功能。尼莫地平对脑血管的作用尤为突出，常用于脑血管病，能有效地预防和治疗因蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害。它能降低红细胞脆性及血液粘滞度，抑制血小板聚集，抗血栓形成，在适宜剂量下选择性扩张脑血管，几乎不影响外周血管。尼莫地平作为一选择性扩张脑血管作用较强的钙拮抗剂，被认为是治疗脑血管痉挛和脑缺血疾患很有希望的药物。临床药理学和治疗研究证明，NMP对下列一些疾病有良好的治疗效果：(1)蛛网膜下腔出血，(2)偏头痛，(3)脑卒中，(4)突发性耳聋，(5)由慢性脑血管疾患所致的脑功能紊乱等。此外，有研究表明，尼莫地平对老年性痴呆亦具有较高的临床价值，其用量仅为长春胺的1/1000，脑复康的1/60。
【药代动力学】
尼莫地平口服吸收迅速,在肝脏有较显著的首过效应,生物利用度仅为5%-10%,血浆药物浓度达峰时间为0.5-1.5h。在肝脏和脂肪组织分布浓度最高,脑脊液的药物浓度仅为血浆平均浓度的1/10,血浆t1/2为1.5-2h,血浆蛋白结合率99%。93%-95%在肝脏代谢,代谢产物主要由胆汁排泄,少量约15%由肾脏排泄。 尼莫地平是一非极性二氢吡啶类化合物，分布容积1~3L/kg。人口服60mg在30min后平均Cmax为71.8nmo1/L，生物利用度为2.7%～27.9%。常用的尼莫地平片剂毒性小，用药安全，但半衰期较短约为1.5-2h，每天需要多次服药，而且血浓“峰一谷”效应明显。
【制备方法】
1.2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4) 3 (48g，0.3mol)和乙酸酐(20.4g，0.2mol)于冰浴冷却及搅拌下滴加浓硫酸(4g，0.04mol)，加入 2(30.2g，0.2mol)后升至室温，固体溶解后搅拌反应 1h，加入 95％乙醇(30ml)搅匀，于 0℃放置1h 抽滤，滤饼依次用 95％冷乙醇(30ml)和水(60ml×3)洗，干燥后得到类白色晶体4(51.8g，88.3％)，mp 65～67℃。 2.尼莫地平(1) 4 (29.3g，0.1mol)、5 (17.2g，0.12mol)和无水乙醇(60ml)于氮气保护下升温至回流反应1h，加入浓盐酸(2ml)继续回流反应0.5h，滴加水(30ml)后冷却析晶，抽滤，滤饼用 50％冷乙醇(20ml ×3)洗涤，干燥后得到淡黄色晶体 1 (38g，90.8％)。
图1为尼莫地平的合成路线
【临床应用】
1.治疗脑梗塞 在脑梗塞的缺血损伤早期、急性期应及早使用尼莫地平等钙离子通道阻滞剂,以减少神经后遗症及病死率。
2.治疗老年人记忆减退及预防老年性痴呆 尼莫地平作用于脑血管平滑肌,扩张脑血管,增加脑血流量,显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤,具有保护和促进记忆促进智力恢复的作用。
3.治疗支气管哮喘 其机制为尼莫地平能松弛支气管平滑肌,还能减少组胺的释放和白三烯D4R的合成,李氏认为还有抑制肥大细胞脱颗粒及释放介质,从而减轻气管慢性炎症和气道阻塞,降低气道的高反应性。
4.控制血压 尼莫地平可通过阻滞钙离子的内流和细胞内钙离子移动而影响心肌和平滑肌细胞收缩,使心肌收缩性降低,外周血管扩张,阻力降低,血压下降。
5.防治偏头痛 近年来发现偏头痛发作可能与颅内动脉痉挛所致的血流障碍,血小板的高凝聚集性及其所致5-羟色胺升高等原因所致。尼莫地平能阻断病理状况下的钙离子大量进入细胞内,抑制血管平滑肌的痉挛收缩和保护脑细胞。
6.治疗雷诺病 本病为支配周围血管的交感神经功能紊乱所引起的肢端小动脉痉挛性疾病,尼莫地平等钙拮抗药能解除由寒冷及情绪激动引起的肢端小动脉等周围性血管痉挛,故常用本药治疗。
7.治疗脑闭塞性血栓性脉管炎 本病为脑血管的一种慢性进行性闭塞性中小动脉炎。尼莫地平具有扩张脑血管,抑制血小板聚集,降低血液粘稠度,改善脑血流量,防治闭塞性中小动脉炎的进行性发展,达到治疗目的。
8.治疗烟雾病 本病主要为后天多种致病因素所致脑底动脉环的一种慢性进行性闭塞。尼莫地平具有扩张脑血管,抑制血小板聚集,降低血液粘稠度,改善脑血流量,防治脑底动脉环的进行性闭塞。
9.治疗蛛网膜下腔出血 治疗本病的关键之一是防治血管痉挛及其继发的脑梗塞。尼莫地平可通过阻断钙离子进入血管平滑肌从而抑制血管痉挛,减少神经细胞的变性坏死,还能显著减少血管痉挛所致的缺血性损害,减少神经后遗症及病死率。伊氏等报道,尼莫地平在治疗蛛网膜下腔出血的早期(发病4天内),通过抑制促血管痉挛物质如去甲肾上腺素、5-羟色胺、组胺等来解除头痛,血压升高,控制缺血性脑血管病和再出血。
10.治疗肾结石肾绞痛 尼莫地平等钙离子拮抗剂在较大剂量时也能松弛输尿管平滑肌。
11.治疗突发性耳聋 本病主要是内耳的血液供应动脉——迷路动脉,因各种原因致使迷路动脉血管痉挛,导致局部血流减慢、淤滞,血小板粘附性及凝聚性增高,甚至血栓形成,内耳终器终因缺血、缺氧而损害。尼莫地平能解除局部血管痉挛,扩张血管,抑制血小板聚集,增强红细胞变形能力,降低血液粘稠性及抗血栓形成,改善内耳微循环的作用。
12.其他 此外尼莫地平尚可用于治疗椎基底动脉供血不足、急性胃肠道痉挛性腹痛、早产、痛经及食管贲门失弛缓症等疾病的治疗。
【不良反应】
1.血液系统 在心脏瓣膜置换术围手术期间使用尼莫地平,可引起严重出血。尼莫地平引起血小板减少和贫血罕见,有个别患者可引起弥散性血管内凝血。
2.心血管系统 口服尼莫地平常见的不良反应是低血压,其发生与剂量相关,蛛网膜下腔出血患者使用尼莫地平,有出现血压下降。其他心血管不良反应包括水肿、心悸、潮红、出汗和血压升高。
3.中枢神经系统 尼莫地平通常耐受性好,少数患者可引起头痛、抑郁。极少数患者可出现头昏和眩晕。
4.内分泌、代谢 口服尼莫地平可引起空腹血糖及乳酸脱氢酶水平升高,还可引起低钠血症。
5.胃肠道系统 尼莫地平的胃肠道不良反应有恶心、腹部痉挛,均较轻微。其他不良反应包括腹泻、呕吐和胃肠出血。
6.肝胆系统： 个别患者可出现肝炎和黄疽,碱性磷酸酶和丙氨酸氨基转移酶升高。
7.呼吸系统 可引起咽炎、喘息。个别患者首次用药后可出现急性低氧血症。
8.皮肤系统 可引起皮疹、疹痒、皮肤刺痛。
9.注射部位可出现静脉炎。
10.肌肉、骨骼系统偶可引起肌痛、经期不适。
11.可引起耳鸣。
【注意事项】
1.与其他作用于心血管的钙拮抗药联用,可增强其他钙拮抗药的作用。
2.丹曲林可增强本品的毒性。
3.与西咪替丁联用,本品的血浆浓度可升高50%,这是由于西咪替丁抑制了肝药酶的缘故。
4.地拉夫定可升高本品的血药浓度。
5.与α1-受体阻断药联用,可增强降血压作用。
6.与β受体阻断药联用,可能引起低血压、心动过缓。
7.与口服抗凝药联用,可增加发生胃肠道出血的危险性。
8.与芬太尼联用,可能引起严重低血压。
9.与胺碘酮联用,可能引起房室传导阻滞或窦性心动过缓。
10.抗癫痛药苯巴比妥。苯妥英或卡马西平,能显著降低口服本品的生物利用度。
11.与肾毒性药物如氨基糖昔类、头抱菌素类、速尿等联用,可能引起肾功能减退。
12.利福平可降低本品疗效。
13.双喹脲甲硫酸盐可增加本品的毒性。
14.进食时服用本药可降低药效。
15.葡萄袖汁可增加本药的生物利用度。
16.与其他降压药合用有增强作用。
【主要参考资料】
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