65052-63-3/盐酸头孢他美酯的药理作用

背景及概述^[1]

盐酸头孢他美酯(cefetametpivoxilhydrochloride，异名Ro-15-8075，LY-97964)系日本武田药品公司与瑞士Hoffmann-Roche公司于20世纪70年代末首先研制开发的口服第三代头孢菌素药物。作为抗感染口服药物，它最独特的优点是口服后在体内迅速代谢为具有抗菌活性的头孢他美(cefetamet)而发挥作用。头孢他美对革兰氏阳性菌、阴性菌均有抑菌和杀菌作用。对革兰氏阳性菌中的链球菌、肺炎球菌有强的抗菌力，对需氧菌及厌氧菌所产生的青霉素酶、头孢菌素酶、氧亚氨头孢菌素酶等多种β-内酰胺酶极为稳定。鉴于本品具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，在临床上广泛用于各种细菌感染的治疗，当前有替代同母核3-去乙酰氧基-7-氨基头孢烷酸(7-ADCA)品种头孢氨苄、头孢拉定的趋势。四川抗菌素工业研究所和浙江康裕制药有限公司共同完成本品的研制，其原料药和制剂首家获得国家药品监督管理局批准，以商品名“康迈欣”推向全国市场。

药物作用及临床应用^[2]

盐酸头孢他美酯系酯型口服第三代头孢菌素，对革兰阳性菌的抗菌活性与头孢克肟相同，优于头孢克洛，尤其对肺炎链球菌、酿脓链球菌的抗菌活性强；对多种革兰阴性菌如大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、淋球菌有明显抗菌活性，尤其对沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及枸橼酸菌属的抗菌活性明显增强。对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。对假单胞菌、支原体、衣原体、肠球菌等无效。适用于治疗敏感菌所致的呼吸道和泌尿系感染。

药代动力学^[2]

盐酸头孢他美酯单一剂量和多剂量的药代动力学参数基本一致。本品口服后，经过肠黏膜或首次经过肝脏时盐酸头孢他美酯被迅速代谢，在体内转变为头孢他美而发挥作用。本品随食物口服后，平均约55％的剂量转变为头孢他美。口服本品360mg后3～4小时，血浆药物浓度达峰值4.1±0.7mg/L，分布容积为0.29L/kg，与细胞外水平一致。约22％头孢他美与血清蛋白结合。本品90％以头孢他美形式经尿排出，清除半衰期为2～3小时。年龄、肾脏及肝脏疾病对盐酸头孢他美酯的生物利用度无影响。抗酸剂(镁、铝、氢氧化物等)或雷尼替丁不改变本品生物利用度。肾衰患者，头孢他美的清除情况同肾功能成正比。

用法^[2]

成人每日2次，每次250～500mg口服。

不良反应、禁忌和药物影响^[2]

1.消化系统：主要是腹泻、恶心、呕吐。偶有伪膜性肠炎、腹胀、胃灼热、腹部不适、血中胆红素升高、转氨酶一过性升高等。

2.皮肤反应：偶有出现瘙痒、局部浮肿、紫癜、皮疹等。

3.中枢神经系统反应：偶有出现头痛、眩晕、衰弱、疲劳感等。

4.血液系统反应：偶有白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板增多等，均为一过性反应。

5.其它罕见的反应：齿龈炎、直肠炎、结膜炎、药物热等。

注意事项^[2]

1.对青霉素类药物过敏者慎用。

2.若发生严重过敏反应，应立即停药，并紧急治疗。

3.在使用本品期间，由于肠道微生物的改变，可能导致伪膜性肠炎。若发生伪膜性肠炎，应积极治疗(推荐使用万古霉素)。

4.本品应放到儿童触及不到的地方。

药物相互作用^[2]

抗酸剂，H₂拮抗体对本品的药代动力学无影响。目前尚未见到本品对实验室检测值和/或方法有影响的报道，也未观察到伴随利尿药治疗的患者在使用本品时对肾功能的损伤。

制剂规格^[2]

安塞他美胶囊：125mg/粒。

制备^[3--4]

方法1：以7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)为原料，在C7-NH2位置上用活性酯法与侧链化合物2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基乙酸缩合得到头孢他美，然后在C2-COOH位置上用新戌酰卤甲酯进行酯化得头孢他美酯，再制成盐酸头孢他美酯以改善其口服吸收性。

方法2：以3 -去乙酰氧基-7-氨基头孢烷酸(7 -ADCA)为起始物与活性酯反应，先制备头孢他美(酸)，然后和特戊酸卤甲酯反应生成头孢他美酯，最后头孢他美酯成盐得盐酸头孢他美酯。

1）头孢他美酸的制备：100g7-ADCA、1000mL丙酮、500mL纯水加入到2000mL三口瓶中，搅拌降温至10℃，滴加三乙胺53.4g，再加入AE-活性酯179g，10℃反应14h左右。点板监控反应程度。(展开剂：乙酸乙酯：丙酮：水：乙酸

=10∶5∶2∶1)反应完毕，蒸干丙酮，加水1000mL，滤去不溶物。滤液中加入10g活性炭脱色，滤去活性炭，用盐酸调节pH至2.8～3.5，析出沉淀，静置过夜，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，干燥，得头孢他美酸175g，收率：94.6%。

2）盐酸头孢他美酯的制备：20g头孢他美酸、100mLDMF加入到250mL三口瓶中，搅拌溶解，加入1gKI搅拌溶解，加入特戊酸氯甲酯14mL，加入四丁基溴化铵7g，搅拌溶解后加入7gK2CO3，8℃反应12h，点板监控反应进度。

(展开剂：乙酸乙酯-甲醇=2∶1)反应完毕，将其倒入200mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(萃取至乙酯层无色即可)，合并乙酸乙酯，依次用2×200mL5%Na2S2O3水溶液、2×200mL5%NaHCO3水溶液、2×200mL饱和食盐水各洗涤2次，加入2g活性炭、10g无水硫酸镁干燥脱色2h，滤去活性炭、硫酸镁，蒸干乙酸乙酯，加入100mL异丙醇搅拌溶解，滴加浓盐酸6mL反应成盐，室温静止析晶，抽滤，用异丙醇洗涤2次，得类白色固体，烘干称重：17.3g。母液蒸去大部分，加晶种析晶，抽滤得固体1g，收率：71.2%。mp：168～170℃(分解)。

主要参考资料

[1] 盐酸头孢他美酯的药理与临床应用

[2] 常用新药精汇手册国产盐酸头孢他美酯的制备

[3] 盐酸头孢他美酯的合成