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卡托普利片为抗高血压药物，是血管紧张素转化酶抑制剂，临床上被广泛应用，属于国家基本药物目录品种。制剂中卡托普利二硫化物(简称二硫化物)是一种已知杂质，目前行业内普遍采用《中国药典》规定的高效液相色谱法测定，外标法定量。按照《中国药典》中的色谱条件测定卡托普利二硫化物出峰慢、峰形差、理论板数低、使用大粒径填料、耗时、难以快速定量，即使采用梯度洗脱也需运行35min，还会导致基线波动，影响准确定量，而且梯度洗脱较等度洗脱重现性差。
目前中国药典中药品快速检验技术不断增加，在测定卡托普利片中卡托普利二硫化物时需要有效手段快速分离卡托普利二硫化物并准确定量。超高效液相色谱法在药物分析、食品检测、环境监测等方面的研究已有不少报道，但目前还未见采用超高效液相色谱法测定卡通托普利中卡托普利二硫化物的报道。
对称性二硫化物在自然界中广泛存在，主要用于生物医药、工业生产和储能材料等领域。卡托普利二硫化物是抗高血压药物卡托普利的合成中间体，主要用于制备成品药和科学研究。对称性二硫化物的合成及其巯基化的方法多种多样有研究学者用五水合硫代硫酸钠和九水合硫化钠为原料来合成卡托普利二硫化物，并进一步用锌粉和硫酸将其巯基化从而得到卡托普利，迄今为止这一方案的具体实验条件尚未得到进一步研究。
(1)、卡托普利二硫化物的检查：精密称取复方卡托普利片的细粉适量，约相当于卡托普利片30mg，置50ml置瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取卡托普利二硫化物对照品，精密称定，加甲醇适量溶解，用流动相定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液；供试品溶液的色谱图中如有与卡托普利二硫化物保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过卡托普利标示量的3.5％；
(2)、卡托普利二硫化物含量均匀度的检查：取复方卡托普利片2片，至100ml量瓶中，加流动相适量，超声处理使溶解，放冷，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取卡托普利片与氢氧噻嗪对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml约含卡托普利片0.02mg与氢氧噻嗪0.07mg的混合溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算测定得出结果，应符合中国药典2000年版附录XE的规定；
(3)、卡托普利二硫化物溶出度的检查：取复方卡托普利片，按照溶出度测定法如中国药典2000年版附录XC的第一法，以0.02mol/L稀盐酸1000ml为溶出介质，转速为每分钟110转，经过40分钟，取溶液15ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取卡托普利片与氢氧噻嗪对照品适量，用溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml约含卡托普利片20μg与氢氧噻嗪6μg的混合溶液，作为对照品溶液，同法测定得到色谱图；按外标法以峰面积计算每片卡托普利片与氢氧噻嗪的溶出量，限度均为标示量的75％，应符合规定。
方法一：卡托普利二硫化物为卡托普利生产过程中的伴随杂质：
在1000ml三口瓶中加入50g游离酸、200g水、66g氨水。控制温度35℃保温反应2小时。反应结束，控制在此温度下滴加盐酸102g，直至pH至0.5，搅拌30分钟复测pH。加入3g锌粉，加热升温到38℃，保温反应2h。反应完成后降至室温用300g二氯甲烷分三次萃取。合并有机相，常减压蒸馏二氯甲烷。蒸干后用80g乙酸乙酯重结晶，升温至70℃溶清，缓慢降温至5℃结晶。抽滤，减压烘干。得卡托普利33g。
经过检测，满足2015版《中国药典》的标准。其中，产物的熔点为105～108℃（药典标准104～110℃），比旋度为-126～130°（药典标准-126～132°），二硫化物为0.2%（药典标准小于1%）。纯度在99.6%以上。
方法二：
首先，制备卡托普利二硫化物的原料药1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸。异丁烯酸经加成、氯化和酰胺化反应后，拆分析出1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸二环己胺盐，溶于硫酸氢钾溶液中，室温水解1.5h，乙酸乙酯萃取3次，浓缩，重结晶，得到原料药。对二环己胺盐在硫酸氢钾中水解温度进行了考察，发现升温水解后，萃取时会发生乳化现象，所以确定在室温下延长反应时间至1.5h。
其次，原料药依次与碳酸氢钠、五水合硫代硫酸钠和九水合硫化钠反应后盐酸酸化固化，烘干，得到卡托普利二硫化物粉末。本文对回流时间、九水合硫化钠的溶液浓度和投料比等反应成败的关键因素进行了考察。实验结果显示：75℃回流2.5小时，配置37.3%九水合硫化钠溶液，按羧酸:九水合硫化钠=1:0.62（摩尔比）反应，可成功得到卡托普利二硫化物，产率97.84%。
最后，在保护气氛中，卡托普利二硫化物与锌粉和稀硫酸发生巯基化反应得到卡托普利。通过正交试验，建立HPLC分析方法，正交试验得到的产物经HPLC分析后，确定最佳条件：1mol/LH2SO4，反应时间3小时，投料摩尔比为卡托普利二硫化物:锌粉:硫酸=1:10.5:6.5，产率84.74%。经上述条件优化后，卡托普利二硫化物的制备和巯基化两步反应作为制备卡托普利的关键步骤，综合产率为82.91%，操作简单，对溴代路线制备卡托普利的工业化具有指导性意义。
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