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(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡唑烷是一种有机中间体,可由(S)-脯氨酸还原制备(S)-2-羟甲基吡咯烷,然后甲酰化、甲基化制备(S)-(-)-2-(甲氧甲基)-1-吡咯烷甲醛,最后脱去甲酰基得到(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡唑烷。
在装备有磁力搅拌器,冷凝器和氩气入口的1L三颈圆底烧瓶中,加入LiAlH4(10g,263.5mmol)和THF(400mL)。将混合物在室温搅拌5分钟,然后回流15分钟。除去加热套,并少量加入(S)-脯氨酸294(25g,217.2mmol),并将混合物加热1小时以回流。小心添加氢氧化钾(4.6g)的水(18.6mL)溶液,使过量的LiAlH4分解。搅拌15分钟后,将混合物过滤并将盐转移至配备有冷凝器和氩气入口的250mL圆底烧瓶中。然后在回流条件下用THF(100mL)萃取盐并过滤。将合并的有机滤液在低于30℃的减压下浓缩,以产生呈黄色/橙色液体的(S)-2-羟甲基吡咯烷(26g)。
将粗制(S)-2-羟甲基吡咯烷转移至两颈圆底烧瓶中,并冷却至0℃。在1小时内将甲酸甲酯(13.3mL,215.3mmol)逐滴加入到粗产物中,并将混合物搅拌2小时。在30℃减压除去过量的甲酸甲酯,得到深棕色油。将残余物吸收在二氯甲烷(100mL)中,并用硫酸钠干燥,过滤并在30℃以下浓缩。将所得的N-甲酰基化合物转移至配备有均压漏斗,冷凝器和氩气入口的三颈圆底烧瓶中。加入无水THF(250mL),并将溶液冷却至-50至-60℃。向溶液中小心地添加碘甲烷(24.8g,174.4mmol)和氢化钠(60%分散体7.7g,200mmol)。使溶液温热至室温,然后回流30分钟。冷却至室温后,将反应用盐酸水溶液(6M,10mL)淬灭并过滤。减压浓缩滤液,得到深橙色/棕色油。
然后上步深橙色/棕色油转移至500mL的两颈圆底烧瓶中。在室温下剧烈搅拌下,将氢氧化钾(45g)在水(150mL)中的溶液加入到粗产物中。然后将混合物回流5小时,并在室温下搅拌过夜。将产物在1L穿孔器中用乙醚萃取36小时。有机层经硫酸镁干燥,过滤并在低于30℃的减压下浓缩。将残余物在水泵压力(bp62℃)下蒸馏,得到产物,为无色油状物(17.2g,在4个步骤中为69%)。
[1] From Sel. Org. React. Database (SORD) 2004, (20140701).