625-92-3 / 3,5-二溴吡啶的合成方法

概述^[1][2]

3,5-二溴吡啶是重要的医药中间体，是用于预防和治疗中枢神经紊乱TC-2559的重要原料。由于吡啶发生芳香亲电反应速度比苯慢得多，经常需要剧烈的反应条件，且通常只有3-位取代反应生成，因此合成3,5-二溴吡啶的反应条件很苛刻。采用4-氨基吡啶为原料，经溴化、重氮化和改进的Sandmeyer重氮盐还原方法生成3,5-二溴吡啶，第二步收率可达44.3% ，总收率可达36.8 % ，是一种合成3,5-二溴吡啶的好方法。

合成方法^[3]

于250 mL的三口瓶中加入5.6 g ( 50 mmol)80%的硫酸和2.52 g( 10 mmol)化合物4-氨基吡啶，待化合物4-氨基吡啶完全溶解后，在70 ~80 ℃时滴加0.69 g( 10mmol)亚硝酸钠的水溶液，反应终点采用淀粉碘化钾试纸检验，当反应液使淀粉碘化钾试纸变蓝且不褪去时停止滴加后反应0.5 h。加入1.28 g(20mmol)铜粉后，滴加20 mL乙醇的混合溶液后回流反应2 h，冷却后用50%的NaOH 溶液调至弱碱性,后用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、乙醇重结晶，得2.1 g的3,5-二溴吡啶白色固体，收率44.3%。m.p.112~113.℃。1HNMR( 400 MHz, CDCl3)，δ :8.622 1(d,2H)；8.063 1(s,1H)。13CHMR( 400 MHz, CDCl3)，δ : 149.130，140.895，119.998。

注意事项：

1.重氮化反应温度控制在70 ~80 ℃之间为宜，过高的反应温度会使产率下降；

2.硫酸的浓度应控制80%左右，而硫酸使用量应控制4-氨基-3，5-二溴吡啶：硫酸= 1：2.5，如果酸量不足则生成的重氮盐与未反应的原料生成偶联副产物。

3.经典的Sandmeyer重氮化还原都是低温重氮化后，用次磷酸做质子化试剂，反应一般是在低温下进行。但是由于吡啶环中的N原子对芳环的影响类似于硝基的吸电子效应，和吡啶环上两溴原子的吸电子效应不利于3,5-二溴-4-氨基吡啶重氮盐的生成。可加强酸浓度和升高反应温度，改用乙醇代替次磷酸做质子化试剂。

参考资料

[1] BENCHERIF M ,BANE J,MILLER G H.TC-2559 : a novel o-rally active ligand selective at neuronal acetylcholine recep-tors[J].Eur . J . Pharm . ,2000,409 :45-55.

[2] KATRIZKY A R,FAN W Q. Mechanisms and rates of the electrophillic substitution reactions of heterocycles[J]. Hete-rocycles , 1992,34(11):2 179-2 229.

[3] 胡亚东, 杨本梅. 一种3,5-二溴吡啶的合成方法