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日前，渤健重磅多发性硬化药物「富马酸二甲酯肠溶胶囊」已于近日在国内取得批准文件。
富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，Tecfidera）是渤健多发性硬化市场销售额最高的一款药物，它最初是一种抑菌防霉的工业原料，后被Fumapharm AG公司开发用于临床，2003年渤健从Fumapharm AG公司获得富马酸二甲酯全球范围内的独家专有权。2006年渤健通过以2.2亿美元的价格收购Fumapharm AG公司，获得后者的富马酸二甲酯（BG-12）和FUMADERM®（一种含富马酸酯的口服肠溶片，1994年在德国被批准用于治疗中度至重度寻常型银屑病）。
2013年3月，Tecfidera在美国被批准用于治疗复发型多发性硬化（MS），2014年1月又在欧洲获批。根据渤健2019年底发布的新闻稿，Tecfidera已在69个国家/地区获得批准，已有41.5万例患者接受了临床试验或处方治疗。
然而，目前Tecfidera治疗MS的作用机制尚不完全明确。据文献报道，富马酸二甲酯（DMF）和代谢物富马酸单甲酯（MMF）在动物和人体内、外能激活核因子相关因子2（NRF2）途径，从而减轻活性氧对细胞的损害。Nrf2属于Cap-n-collar (CNC)调节蛋白家族，是一种含有亮氨酸基本结构的转录因子，它及其信号通路与自身免疫性疾病等多种疾病的发生和发展密切相关。
随着专利悬崖以及竞品的出现，Tecfidera 2020年销售额已开始出现下滑。值得一提的是，Tecfidera自2017年到2019年连续三年稳居全球MS药物销售额排行榜榜首，但在2020年排名下滑，落后于罗氏的Ocrevus（奥瑞珠单抗，2020年销售额达43.26亿瑞士法郎）。
不过，目前渤健已经推出了Tecfidera的升级版本Vumerity，它是富马酸单甲酯（MMF）前药，可在体内快速转化为MMF，具有更好的胃肠道耐受性和安全性，已于2019年10月在美国获批，2020年销售额达0.64亿美元。
在国内，Tecfidera的上市申请于2020年2月被CDE受理（相关受理号为JXHS2000013/14），随后又被纳入优先审评范围。2020年11月，该药被CDE纳入《第三批临床急需境外新药名单》。时隔一年两个月，Tecfidera在国内正式获批。
Tecfidera火速在国内获批是因为NMPA参考了其全球关键性三期研究DEFINE 和CONFIRM的数据。这两项研究共入组2600多名患者，其中DEFINE研究结果显示：使用两年时，与安慰剂相比，富马酸二甲酯（每日两次）显著降低53%的年复发率（ARR）（P<0.001）及38%的残疾进展风险（P=0.005）。CONFIRM 研究结果显示：使用两年时，与安慰剂相比，富马酸二甲酯（每日两次）显著降低34%的年复发率（ARR）（p = 0.0020）。
富马酸二甲酯入局，国内MS市场或将动荡
多发性硬化（MS）是一种严重、终身、进行性、致残性中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要表现为肌肉无力、疲劳、疼痛、认知障碍和视觉问题，已成为非外伤致残的主要原因。患者由于身体逐渐硬化，被称为"木偶人"。该病好发于20-40岁青壮年，据统计全球约2000多万MS患者，其中女性约占2/3。2018 年 5 月，MS 被列入国家卫生健康委员会等五部门联合制定的《第一批罕见病目录》，
根据病程，MS分为四型，即复发缓解型（RRMS 约占85%）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS 约占10%）和进展复发型（PRMS 约占5%），其中80% RRMS可发展为SPMS。疾病修正治疗（DMT）是MS患者缓解期的标准治疗方案。
DMT通过抑制或调节免疫功能来改变MS进程，主要在MS的复发阶段发挥抗炎活性、降低复发率，减少MRI 损伤的累积，稳定、延缓并适度改善残疾状况。目前，全球已经批准20多种DMT药物，如干扰素、特立氟胺、芬戈莫德、富马酸二甲酯、西尼莫德、奥扎莫德、奥法妥木单抗等。
然而，目前国内获批治疗MS的DMT药物却不多。近年来，随着对罕见病的重视和药品审批制度的改革，NMPA批准了4款DMT药物，即特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德和富马酸二甲酯。除了富马酸二甲酯，另外三款药物均通过医保谈判成功入围2020年国家医保。不过富马酸二甲酯的获批上市，仍有望与另外三款药物争夺国内MS市场。此外，诺华的奥法妥木单抗也已在国内递交上市申请（相关受理号为JXSS2000049）。
♦ 特立氟胺是赛诺菲开发的一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成，2012年9月在美国被批准用于治疗成人复发型MS（商品名为 Aubagio），2013 年 9 月在欧盟获批，2020年其销售额高达20.45亿欧元。
♦ 芬戈莫德和西尼莫德均属于选择性1-磷酸鞘氨醇受体（S1PR）调节剂，与淋巴细胞中的S1P1亚型受体相结合，防止它们进入MS患者的中枢神经系统，从而达到抑制炎症的效果。其中芬戈莫德于2010年9月被FDA批准，2020年销售额达30.03亿美元，西尼莫德于2019年3月被FDA批准，2020年销售额达1.7亿美元。
我国药企在MS药物市场研发上较为落后，不过已有多家企业开始布局，其中海纳制药/盛世泰科和辰欣药业已先后递交特立氟胺片的4类仿制药上市申请，广东东阳光药业递交盐酸芬戈莫德胶囊的上市申请。此外，我国药企还自主研发了多款MS新药，如康乃馨药的S1P1调节剂CBP-307、百奥泰的CD20靶向单抗BAT-4306F、和黄医药首创的脾酪氨酸激酶（Syk）靶向药物HMPL-523。