62211-93-2 / 三乙酰核糖的制备方法

背景及概述^[1]

三乙酰核糖是合成卡培他滨的重要中间体，通过文献报道的路线经三步可以制备的到卡培他滨原料药。根据文献的报道，三乙酰核糖的合成主要与以下两种方法：一是以1-甲基-5-脱氧核糖为中间体，经两步反应得三乙酰核糖；二是以5-脱氧-D-核糖为中间体经一步乙酰化得三乙酰核糖。如上述报道的合成方法，制备的三乙酰核糖为α和β异构体的混合物，β异构体参与下一步反应可制备得到卡培他滨，α异构体为产生的杂质，其α异构体比例为3~30%，α异构体的比例不会更高。这种异构体比例下通过柱层析或重结晶能够得到β异构体纯品。由于α的异构体占比较少，另外α和β异构体极性近似，难分离，利用上述的异构体混合物分离纯化不能得到三乙酰核糖α异构体纯品。

制备^[1-2]

方法1：制备三乙酰核糖α异构体的制备方法。具体方法以5-脱氧-D-核糖为起始原料，在乙酸丙烯酸酯/三氯化铁的作用下乙酰化得到三乙酰核糖异构体混合物，该混合物经进一步纯化三乙酰核糖α异构体纯品。反应原料5-脱氧-D-核糖为已知化合物，其样品的获得可以通过专利WO2008/105593的合成方法，以甲基-5-脱氧-2，3-O-异亚丙基-β-D-核苷(V)为原料经硫酸加热水解制备得样品。具体步骤如下：

1）5-脱氧-D-核糖的制备

将化合物V70g(0.37mol)加水700mL，浓硫酸2.0mL，搅拌均匀后，升温80~90℃反应4h，薄层色谱显示原料已经反应完(EA：正己烷=1：10，KMnO4显色)。处理：冷却至室温，用717强碱性阴离子树脂调pH=6~7，抽滤树脂，滤液80℃减压蒸干。蒸干残留物用甲苯150mL带水一次，加入乙腈600mL，溶清，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得5-脱氧-D-核糖油状物37.5g，收率75.2%。

步骤2三乙酰核糖α异构体的制备

2）将步骤1）制备的5-脱氧D-核糖取10g（74.6mmol）加入乙酸异丙酯100mL，乙酸异丙烯酯19.0g（0.19mol），无水三氯化铁1.6g（10mmol），硫酸2.9g（30mmol）冷升温至60℃反应8h，反应加水稀释，分层，有机层过硅藻土，无水硫酸钠干燥，35℃减压浓缩蒸干得三乙酰核糖α异构体粗品，18.6g，收率95.9%，液相比例α：β=87：13。

步骤3）三乙酰核糖α异构体的纯化

柱层析纯化：取步骤2）粗品18.0g，洗脱剂二氯甲烷：环己烷=1：10，过柱，收集纯度较高的流出液，浓缩蒸干的，三乙酰核糖α异构体纯品，13.5g，过柱收率75%，HPLC纯度100%，HRMS(ESI+)：[M+Na]+=283.0778。1HNMR(800M，CDCl3)：δ6.262~6.257(1H，d，J=4.8Hz)，5.162~5.148(1H，dd，J1=6.4Hz，J2=4.8Hz)，4.858~4.844(1H，dd，J1=7.2Hz，J2=4.0Hz)，4.235~4.210(1H，m)，1.266~1.258(1H，d，J=6.4Hz)，2.017(3H，s)，2.005(3H，s)，1.970(3H，s)。

方法2：高纯度卡培他滨关键中间体三乙酰核糖的制备方法：

步骤1：式1化合物的制备

向干燥三口瓶中依次加入无水甲醇(2.4kg)，丙酮(0.8kg)，冰浴滴加浓硫酸(164g)，加入D-核糖(500g)，控温10～20℃，保温搅拌20～30小时。TLC监测反应完全后，将反应液滴加至氢氧化钠(133g)甲醇(666g)溶液中，浓缩除去甲醇和丙酮。浓缩物中加水(2.5kg)与甲苯(2.5kg)，搅拌萃取，分液，水相甲苯(500g)提取2次，合并有机相，饱和食盐水(1.5kg)洗涤一次，有机相直接用于下一步反应。

步骤2：式2化合物的制备

向四口瓶中依次加入步骤1得到的式1化合物的甲苯溶液、4-二甲氨基吡啶(0.3g)、氢氧化钠(195.0g)，控制温度5～15℃，滴加对甲苯磺酰氯(560.0g)的甲苯(600g)溶液，滴加完毕后，控温反应1～5小时，TLC监测反应完全后，加水(2kg)，分液，水相加甲苯(1.0kg)萃取一次，合并有机相，饱和食盐水(2kg)洗涤一次，有机层浓缩后加乙醇(2.5kg)升温至60～75℃，溶解后，降温至0～10℃。过滤，滤饼用乙醇淋洗一次，鼓风干燥得白色固体式2化合物952.0g，两步总收率79.8％，HPLC纯度99.8％。

步骤3：式3化合物的制备

向反应瓶中依次加入式2化合物(317g)，N，N-二甲基乙酰胺(915g)，硼氢化钾(57.1g)，升温至内温75～90℃，在该温度下反应15～25小时，TLC监测反应完全后，降温至室温，加水(2.3kg)淬灭反应，加正己烷(1.2kg)萃取三次，合并有机层，浓缩至干，得无色液体式3化合物161.0g，收率96.7％。

步骤4：式4化合物的制备

向反应瓶中依次加入式3化合物，0.04mol/L硫酸(805g)，加热至85～95℃反应2～5小时，TLC监测反应完全后，降温至室温，加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，加二氯甲烷(200g)萃取两次，收集水相，不经过进一步处理直接用于下一步反应。

步骤5：式5化合物的制备

反应瓶中依次加入步骤4得到的式4化合物水溶液，4-二甲氨基吡啶(1.6g)，三乙胺(433.0g)，搅拌，控制内温5～15℃加入醋酸酐(489.4g)，滴加毕完后，保温反应3～5小时，过滤，滤饼水(160.0g)洗得粗品。将上述粗品加入甲醇(483.0g)，升温至40～60℃溶解，缓慢降温至0～10℃，过滤，滤饼用冷的甲醇(80g)淋洗一次。鼓风干燥得白色固体式5化合物174.1g，两步总收率：78.2％，HPLC纯度99.99％，α型异构体未检出。

主要参考资料

[1] CN201711212880.9一种三乙酰核糖α异构体的制备方法

[2] CN201811269255.2一种高纯度卡培他滨关键中间体的制备方法