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621-72-7 / 地巴唑的制备方法

背景及概述[1][4]

地巴唑,是一种降压药,其化学名为2-苄基苯并咪唑盐酸盐。地巴唑为白色结晶性粉末,无臭,熔点为182-186℃,几乎不溶于氯仿和苯,略溶于热水或乙醇,几乎不溶于氯仿、苯。地巴唑片剂作为平滑肌松弛药,对血管平滑肌有直接松弛作用,用于治疗高血压、心绞痛及脑血管痉挛,亦用于神经脊髓灰质炎、外周性颜面神经麻痹症、单神经炎及多性神经炎;地巴唑滴眼液用于治疗假性近视。

盐酸地巴唑为平滑肌松弛药,主要用于治疗青少年假性近视,能够直接松弛平滑肌,并且扩张睫状前动、静脉血管。有利于睫状肌供血,使睫状肌营养状况改善。目前上市的盐酸地巴唑为它的盐酸盐。

地巴唑的制备方法

适应症/主治功能[1]

轻度高血压、脑血管痉挛、胃肠平滑肌痉挛,脊髓灰质炎后遗症,外周颜面神经麻痹。也可用于妊娠后高血压综合征。

不良反应[1]

大剂量时可引起多汗、面部潮红、轻度头痛、头晕,恶心,血压下降。

药物互相作用[1]

如与其他药品同时使用可能会发生药物相互作用,详情请咨询医师或药师。

药理毒理[1]

地巴唑对血管平滑肌有直接松弛作用,使外周阻力降低而使血压下降。对胃肠平滑肌有解痉作用

制备[2-3]

报道一、

向反应瓶中加入50g(0.46mol)邻苯二胺,并加入500mL甲苯用以溶解;接着,将70.8g(0.46mol)苯乙酰氯缓慢滴入所述反应瓶中,滴毕,加热搅拌,于100~120℃回流反应4小时(薄层层析监控反应);反应完全后,停止加热,冷却至室温,过滤得滤饼,用甲苯洗涤,真空干燥后,再用400g水溶解,加热回流溶清,然后加入20g活性炭脱色,过滤,取滤液冷却结晶;抽滤,用水洗滤饼,真空干燥,最终制得地巴唑产品90g,收率80.0%。

所制得的地巴唑的核磁共振氢谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.13(s,2H),7.05-7.10(m,2H),7.18-7.20(m,1H),7.25-7.30(m,4H),7.44(brs,2H),12.34(brs,1H)。

所制得的地巴唑的元素分析如下:理论值:C68.71%、H5.35%、N11.45%;测量值:C68.70%、H5.36%、N11.44%。

报道二、

一种工业化生产地巴唑的制备方法,其步骤是:

在装有搅拌器、温度计和蒸馏装置的250ml三口瓶中加入浓盐酸1.1mol,搅拌,加入邻苯二胺1mol,缓慢升温至70~80℃使固体溶解后,加入苯乙酸适量1.06mol,油浴加热并缓慢升温至108~112℃开始脱水,然后慢慢升温,于160~240℃反应3h(大部分时间控制在200℃左右)。反应结束后,冷却到150℃以下,趁热慢慢向反应液中加入350g的沸水,搅拌溶解,加活性碳脱色,趁热抽滤,将滤液转移至另一500ml的三口瓶中,搅拌,冷却至5℃左右,结晶抽滤,结晶用少量水洗三次,得地巴唑粗品。

取约为地巴唑盐湿粗品5.5倍量的水,加入烧杯中,加热煮沸,投入地巴唑基粗品,加热溶解后,用10%(w/w)氢氧化钠调节到pH9,冷却至室温(20-25℃),抽滤,结晶用少量蒸馏水洗至中性,抽干,即得地巴唑盐基。

将地巴唑盐基湿品用1.5倍量蒸馏水调成糊状,加热至70~80℃用盐酸调节pH4~5,使完全溶解。加活性碳脱色,趁热(越热越好)抽滤,使滤液冷却至5℃左右,析出结晶,用蒸馏水洗三次,得地巴唑盐粗品。

将地巴唑盐粗品用二倍量蒸馏水加热溶解,加活性碳脱色,趁热(越热越好)抽滤,滤液冷却至5℃左右,析出结晶。抽滤,用蒸馏水洗三次,抽干,干燥,计算收率,收率96.2%。

制剂[4]

一种盐酸地巴唑滴眼液,pH值为5.5~8.0,对眼睛不刺激,并且滴眼液溶解度好,溶液澄清,渗透压适当,适合于临床应用。制备方法如下:

称取盐酸地巴唑原料1g,向其加入温度为60℃的注射用水100ml,搅拌溶解,得透明溶液A;称取羟丙基‑β‑环糊精100g,向其加入注射用水200ml,搅拌使其溶解,室温下搅拌得透明溶液B;边搅拌边将溶液A加入到溶液B中,并逐步加入羟苯乙酯0.4g和PEG‑4004g,搅拌溶解后用1mol/L氢氧化钠溶液,调节溶液pH值为6.21,加注射用水定容至1000ml,用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

参考文献

[1]地巴唑片说明书

[2][中国发明]CN201610593412.X一种地巴唑的合成方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN201010242848.7一种工业化生产地巴唑的制备方法

[4][中国发明,中国发明授权]CN201210357813.7盐酸地巴唑滴眼液及其制备方法