手机扫码访问本站
微信咨询
地巴唑有舒张血管、降低血压及解除平滑肌疫李和兴奋脊髓作用,用于高血压、屯、绞痛、妊娠毒血症、胃肠道疫李、脊髓灰质炎后遗症及外周性面神经麻搏等。目前,关于地巴唑的合成文献较多,文献HelveticaChimicaActa-Vol.(94(2011),1860〜1874)报道了地巴唑的合成方法,即邻苯二胺和苯己酸为原料,在棚酸催化下,在高温下反应得到地巴唑,该方法的缺点是,需要使用酸作为催化剂。
引中国专利化200910143972.5公开了一种地巴唑盐酸盐的制备方法,包括下步骤:邻苯二胺和苯己酸溶解在醇类溶剂中,加入脱水剂,升温至100〜130°C并在该温度保温反应;将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压回收溶剂至干;加水溶解,调抑、加活性炭脱色过滤,滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐;其中,所述脱水剂为二环己基碳二亚胺、1-己基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二酷亚胺盐酸盐、N,N-幾基二咪挫、正丙基磯酸酢。该方法醇类溶剂作为缩合反应的催化剂和溶剂,采用廉价的脱水剂,避免了使用强酸作为催化剂的高腐蚀性,并大大降低了反应的温度,提高了反应速率,缩短反应时间;并且反应溶剂可W循环套用,节约了生产成本。但该方法仍需要使用大量的有机溶剂和有机脱水剂,不利于环境保护。
中国专利化201010242848.7公开了一种地巴唑的制备方法,其步骤是;A、将邻苯二胺和浓盐酸的投料按摩尔比为1:1.05-1.2加热反应制备邻苯二胺盐酸盐,温度控制在70-80°C,反应时间在30-45min;B、将A步骤中的地巴唑盐酸盐和Ce&CHs-R按投料比例按摩尔比为1:1.06-1.2在160-2001:反应缩合反应,反应时间;1-1.5小时;制得地巴唑。
该方法方法简单,操作方便,原料成本低廉,且收率高,对环境也无污染,非常适于工业化生产,生产地巴唑的收率可高达96.2%。但该方法由于需要先生成地巴唑盐酸盐,仍需使用强腐蚀性的浓盐酸,对设备的腐蚀性强。
本发明的目的是提供一种绿色环保的地巴唑及其盐的合成方法,该方法没有使用到有机溶剂与催化剂,几乎没有三废,且收率高,非常适合工业化大生产。
本发明邻苯二胺与苯己酸为原料,不添加任何催化剂及溶剂,在氮气保护下,在一定温度条件下进行反应,反应结束后,降至一定温度,往反应液中加入热水,冷却过滤,得地巴唑盐基(即地巴唑),将地巴唑盐基在水中与盐酸成盐精制即得地巴唑。本发明的合成路线如图1所示。
本发明提供的地巴唑及其盐的合成方法具体如下:
一种地巴唑的合成方法,包括如下步骤:
将邻苯二胺和苯己酸摩尔比1;1〜1.5的配比加入到反应容器中,先用氮气置换至无氧,再持续充氮气保护,先升温至80°C〜100°C,待物料全部融化后,揽拌,升温至140°C〜160°C保温1〜4小时,然后再升温至180°C〜200°C保温1〜4小时,之后降温至80°C〜100°C,往反应液中加入热水,热水温度为80°C〜95°C,加完后,揽拌均匀,降温,过滤,得到地巴唑。
从提高反应收率等角度考虑,优选,邻苯二胺、苯己酸的摩尔比为1;1.1〜1.2。充氮气保护后,优选先升温至90°C〜95°C,待物料全部融化后,揽拌,升温至145°C〜150°C保温2〜3小时,然后再升温至185°C〜190°C保温2〜3小时,之后降温至90°C〜95°C,往反应液中加入热水,热水温度为85°C〜90°C,加完后,揽拌均匀,降温,过滤,得到地巴唑。
所述的用氮气置换至无氧,优选用氮气置换3次,基本可达到所需效果。
往反应瓶中加入50g(0.4624mol)邻苯二胺,72.4g(0.5318mol)苯己酸,先用氮气置换3次,再持续充氮气保护,升温至90°C,待物料全部融化后,开揽拌,升温至145°C,保温2小时,再升温至185C,保温2小时,随后降温至90C,加入800ml85℃热水,揽拌均匀后,降温至60°C,过滤,得地巴唑盐基湿品,干燥后得干品91.5g,摩尔收率为95%(邻苯二胺计)。