621-23-8 / 1，3，5-三甲氧基苯的制备方法

背景及概述^[1]

1.3.5-三甲氧基苯是一种白色结晶粉末，不溶于水，是重要的有机合成中间体，主要用于医药制造以及农药的合成等领域，是合成末梢血管障碍的扩张新药丁咯地尔Bulllomedil的重要原料。1.3.5-三甲氧基苯最初由德国拜耳公司开发。安徽师范大学有机化学研究所胡益民等对以六氯代苯为原料进行醚化、脱氯二步反应制备1.3.5-三甲氧基苯开展了研究，收率为67.5％。收率偏低，不利于工业化大生产。

制备^[1]

方法1：一种1.3.5-三甲氧基苯的制备方法，包括如下基本步骤：

A)首先向反应釜中加入定量苯胺和5-20倍苯胺质量的水，再将1-10倍苯胺质量的纯度为20-30％的氢溴酸滴加入釜内，用蒸汽加热的方法将反应釜内的温度升高到50-75℃，并保温1-4小时；保温时间到的时候，采用冷却水将反应釜内的温度降低到10-40℃，并滴加用氢溴酸稀释过的溴素，这里采用的溴素质量为上述苯胺质量的5.2-5.3倍，用于稀释溴素的氢溴酸的质量为溴素质量的1-3倍；滴加溴素完毕后，再将反应釜内的温度升温到45-65℃，保温1-3小时，然后冷却到室温；放出反应釜内的物料，用抽滤罐过滤，分离出其中的氢溴酸循环使用，剩余物料经水洗3-6次，洗去其中易溶于水的杂质，水洗时每次用水量为物料质量的5-10倍。将剩余不溶于水的物料烘干得到2.4.6-三溴苯胺，烘干温度为100-120℃，烘干时间为5-10小时，测得水分小于0.1％即可停止烘干。

B)首先将定量的第一组分无水乙醇加入反应釜内，再加入上述烘干后的2.4.6-三溴苯胺，加入的2.4.6-三溴苯胺与第一组分无水乙醇质量比为1∶3-5，开启搅拌，再加入反应釜内2.4.6-三溴苯胺质量的20-40％的亚硝酸钠；将反应釜内温度升高到50-70℃，保温1-3小时；然后取乙醇和硫酸的混合液滴加进反应釜内，所述乙醇和硫酸的混合液中无水乙醇和浓硫酸的质量均为反应釜内2.4.6-三溴苯胺质量的70-90％；浓硫酸是浓度为98％以上的硫酸。上述乙醇和硫酸的混合液全部滴加完成以后，控制反应釜内的温度保持在60-80℃，保温回流3-10小时，将反应釜内的温度降到室温，放出反应釜内的物料，用抽滤罐过滤，分离出其中的乙醇循环使用，剩余物料经水洗5-6次，洗去其中易溶于水的杂质，水洗时每次用水量为物料质量的5-10倍，将不溶于水的物料烘干即可得到1.3.5-三溴苯。

步骤C)，先将纯度为27.5-31％的甲醇纳的甲醇溶液用真空抽入高压锅，开启搅拌。所述甲醇纳的甲醇溶液是将甲醇纳溶解在甲醇中得到的液体。在这个甲醇纳的甲醇溶液中加入上述1.3.5-三溴苯，甲醇纳的甲醇溶液的质量为1.3.5-三溴苯质量的8-10倍，搅拌0.5-2小时后，将相当于1.3.5-三溴苯质量1-5％的氯化亚铜倒入高压锅内，密封锅盖后继续搅拌0.5-2小时；然后对高压锅加热，当高压锅内压强达到0.1-0.3Mpa时，停止加热，此时由于高压锅内的发生放热反应，锅内压力会继续上升。当锅内压强达到0.4-0.6Mpa时开始计时，同时采用加热或者降温的方法使高压锅内的压强保持在0.4-0.9Mpa，保持5-10小时；然后降温使锅内压强降到0.05-0.1Mpa，通过锅内自身压强将料液压到蒸馏釜中；不开搅拌，对蒸馏釜加热，使蒸馏釜内的温度温度保持在60-100℃，蒸5-10小时，将蒸出的甲醇放入甲醇回收桶；然后关闭甲醇储罐排空阀，对蒸馏釜抽真空，真空度在-0.01--0.08Mpa，温度控制在60-80℃，蒸馏时间约1-4小时，将蒸出的甲醇放入甲醇回收桶；放出蒸馏釜中的物料，得到粗品1.3.5-三甲氧基苯。

方法2：1，3，5-三甲氧基苯的合成方法，包括以下步骤：

1)将甲醇、催化剂混匀，通入氩气，控制压力为7个大气压，控制温度至135℃，维持30min，滴加由1，3，5-三溴苯和甲苯组成的溶液，控制该溶液的滴加时间为45min，溶液加毕后开始滴加三乙胺，控制三乙胺的滴加时间为10min，三乙胺加毕，升高温度至165℃，升高压力至11个大气压，然后继续反应11h反应结束。催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过700目筛后，取筛下物于800℃活化，得到的混合物与葡聚糖凝胶混合研磨，过500目筛得到；氧化钠与氧化钡的重量比为1：0.32；活化后的混合物与葡聚糖凝胶的重量比为1：55；所述葡聚糖凝胶型号为G-25。1，3，5-三溴苯与甲醇的摩尔比为1：95，1，3，5-三溴苯与催化剂的重量比为1：0.22，1，3，5-三溴苯与甲苯的用量比为1g：6.5ml，所述1，3，5-三溴苯与三乙胺的摩尔比为1：1.22。

2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到5倍体积的水中，然后用氯仿提取，提取液用无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率99.5％，GC纯度98.9％。

主要参考资料

[1] CN200910210382.X一种1.3.5-三甲氧基苯的制备方法

[2] CN201811405135.0盐酸丁咯地尔中间体1，3，5-三甲氧基苯的合成方法