手机扫码访问本站
微信咨询
还原胺化反应通常情况下反应条件温和、原料易得、底物适用性好，因此可广泛应用于胺类化合物的合成中。相比之下，还原醚化反应目前仍然存在很多急需解决的问题。已有文献报道了关于选择性还原醚化反应的策略，主要包括以过渡金属催化剂、Lewis酸、Brønsted酸等进行催化，使用硅基保护的醇作为底物实现醚化反应。但将还原醚化作为一种普适合成醚类化合物的方法仍然具有很大的挑战性。其中最主要的问题就是官能团的兼容性，除此之外，反应过程中醛/酮的还原产物很容易发生自偶联反应，芳香酮类底物的反应活性也不够理想（图1）。最近，来自美国新泽西州立大学的Daniel Seidel教授课题组报道了硫脲催化的芳香醛和醇的还原醚化反应，相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
图1. 还原胺化/醚化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
同还原胺化类似，还原醚化也需要经历醛/酮和醇的缩合过程，形成相应的氧鎓离子，之后经过选择性还原得到醚。作者设想通过Brønsted酸和硫脲作为催化剂的策略选择性地得到还原醚化的产物。硫脲催化剂的使用可以促进Brønsted酸催化氧鎓离子的形成，提高其平衡时的浓度，并且硫脲和氧鎓离子的抗衡阴离子可以通过阴离子-结合作用提高氧鎓离子的亲电性，这种阴离子-结合的催化模式由Schreiner课题组首次报道，如今已作为一种常用的活化策略。此外，硫脲中的S原子也可以作为Lewis碱与还原试剂结合提高其反应活性。
作者使用苄醇与4-甲基苯甲醛作为模板底物进行反应条件的筛选（图2）。HCl的催化效果要明显优于TFA（enties 1-2）；加入硫脲后反应的收率有了明显的提升，并且含有Br取代的芳香硫脲1c的催化活性要优于1b（enties 3-4）；他们进一步筛选不同的硅烷还原剂，最终发现1,1,3,3-四甲基二硅烷具有最好的反应活性（entries 5-12）。将催化剂1b芳香环上的溴原子更换为吸电子能力更强的氰基时，反应在20 min内就可以完成（entry 13）；将催化剂硫脲的负载量降低，反应速率略降低，但是收率并无改变（entry 16）；降低HCl的使用量，反应收率略降低（entry 17）。
图2. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
对于芳香醛，在反应的最优条件下并无自偶联产物生成，然而对于脂肪醛与醇的还原醚化反应中，往往伴随着自偶联产物，且其极性与目标产物相似，难以分离。作者通过使用不同的硅烷进行考察，最终发现MePhSiH2作为还原剂，能以25:1的比例得到产物2b（图3）。
图3. 脂肪醛的反应条件优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行了考察（图4）。对于芳香醛，取代基的位置和电性对反应没有明显的影响；线性、α-支链和无法发生烯醇转化的脂肪醛在使用MePhSiH2作为还原剂时，都具有良好的收率；环状和非环状的酮类底物也具有良好的反应性。对于芳香酮的还原醚化反应，以往文献中仅可通过氢化铑物种作为还原剂在手套箱中操作完成。对于醇类底物，烷基、醚、酯基、芳基卤代物、硝基、氰基、噻吩、酰胺、氨基甲酸酯、烯基、炔基等多种官能团都具有良好的兼容性，而使用乙二醇作为底物可以得到二醚化的产物。在所有的例子中，除了2w以6.8:1的比例得到了目标产物和自偶联副产物，其他所有反应中只有痕量的自偶联副产物。将反应扩大规模到10 mmol级，4-甲基苯甲醛与L-薄荷醇在1 mol%的1c催化下，可以95%的收率得到4。
图4. 底物的普适性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
考虑到不同的硫脲对反应的催化活性有着显著的差别，作者尝试找出催化剂硫脲与氯离子之间的联系。他们通过NMR滴定法得到了不同硫脲与氯离子的结合常数，发现1c的结合常数是1b和1a的2倍，这在一定程度上解释了1c高催化活性的原因（图5）。
图5. 催化剂与四丁基氯化铵的结合常数。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
Daniel Seidel教授课题组报道了硫脲与Bronsted酸共催化的醛/酮与醇的还原醚化反应，该反应条件温和，避免了使用过渡金属催化剂，并具有良好的底物普适性。该反应同样适用于芳香酮底物。