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葫芦素B(cucurbitacin B)是从葫芦科等植物中分离得 到的一类四环三萜类化合物，是葫芦素家族中含量最丰富的 成员，具有广泛的药理活性。现代研究表明，葫芦素B具有保 护肝、消炎和抗肿瘤等多种生物学活性。20世纪70—80 年代，国内已研发出葫芦素片(含葫芦素B和葫芦素E) 用于肝炎和原发性肝癌的辅助治疗M1。近年来，国内外学者 对葫芦素B的抗肿瘤作用进行了较为系统的研究，发现葫芦 素B具有较强的抑制STAT3转录因子活化的作用，并认为其 抗肿瘤活性与抑制STAT3转录因子的活化有关。然 而，也有不少研究报道，葫芦素B的药理活性与抑制STAT3 转录因子的活化无关。目前较多研究表明，葫芦素B 可导致肌动蛋白细胞骨架的快速破坏，这种作用与其抗肿瘤 作用密切相关。由此可见，葫芦素B抗肿瘤作用机 制还存在争议，待深入研究。
葫芦素B对多种白血病和淋巴瘤细胞具有明显抑制作用。 葫芦素B对5种白血病细胞CCRF—CEM，K562，MOLT-4， RPMI-8226和sR的Ic。值为15．6～35．3 nmol·L-1，并可引起 G2／M期阻滞和凋亡。此外，葫芦素B对人淋巴瘤U937细胞 的Ic。值为9．2 nmol·L-1，与抗癌药物喜树碱相近。Haritu-nians等报道，葫芦素B对多种白血病和淋巴瘤细胞生长具 有抑制作用。这些研究表明，体外培养的血液系统肿瘤细胞对 于葫芦素B的作用具有较高的敏感性。
葫芦素B对源自实体瘤的贴壁肿瘤细胞也表现出广泛 的抗肿瘤活性，其敏感性与白血病细胞相似。葫芦素B对多 种人乳腺癌细胞。、多形性胶质母细胞瘤细胞、结肠癌 SW480细胞¨“、喉鳞状细胞癌Hep-2细胞、肝癌BEL-7402 和HepG2细胞、胰腺癌细胞和皮肤鳞癌细胞等体外增殖具有浓度依赖性抑制作用，其IC50值为10-8 ～10-7 mol·L-1，敏感性与血液系统肿瘤相似。此外，一些含葫 芦素B的植物提取物也具有广泛的抗肿瘤作用。值 得注意的是，在葫芦素B的作用下，这些肿瘤细胞往往快速 发生细胞形态的变化，导致细胞周期阻滞于G2／M期，并可 诱发多核细胞的形成和肿瘤细胞凋亡。上述研究结果提示， 葫芦素B作为一种潜在的细胞骨架靶向药物，可通过破坏细 胞骨架尤其是微丝的结构，导致细胞变形等现象的发生。
Wakimoto等用乳腺癌动物模型研究发现，ip给予葫 芦素B 6周后，肿瘤体积较对照组缩小55％，器官和组织并 未见明显损伤。Thoennissen等研究表明，葫芦素B可明显 抑制胰腺癌生长(用药组肿瘤体积较对照组减少69．2％)及 限制肿瘤转移，且小鼠未呈现体质量减轻等不良反应。Liu 等Ⅲ1报道，葫芦素B可显著抑制喉鳞癌裸鼠移植瘤的生长。 Chan等研究表明，葫芦素B亦可抑制人肝癌BEL-7402移 植瘤的生长。Sun等报道，葫芦素B对人肺腺癌A549裸 鼠移植瘤的抑制率为53．6％。上述研究表明，可耐受剂量的 葫芦素B具有抗肿瘤作用，提示该药物具有潜在的抗肿瘤临 床应用价值。
肿瘤是一类细胞信号转导失调的疾病，这也使得基于信 号转导的肿瘤靶向治疗成为肿瘤研究领域的重要方向。目 前，葫芦素B抗肿瘤的相关研究多集中在STAT3转录因子和 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen—activated protein kinase， MAPK)信号转导通路。
研究发现，多种恶性肿瘤存在STAT3通路的活化，抑制 STAT3通路可能会抑制肿瘤生长和引起肿瘤细胞凋亡，因此 筛选STAT3的抑制剂正日益受到重视。研究表明，葫芦 素B及其他葫芦素家族成员可抑制肿瘤STAT3通路的活 化，如对多种肿瘤细胞，葫芦素I(JSI-124)10 umol·L。 作用4 h后，均可在不影响STAT3蛋白水平情况下显著降低 STAT3的磷酸化，提示抑制STAT3活化可能是葫芦素抗肿瘤作用的重要机制。然而，最近一些研究并不支持这一观点。 有学者报道，高浓度葫芦素B(50 umol·L-1可抑制K562细 胞STAT3的磷酸化，而较低浓度葫芦素B(5 umol·L-1对 STAT3的磷酸化水平并无影响，但仍可抑制细胞生长。葫 芦素E的作用也表现出类似的现象。此外，目前公认的 STAT3抑制剂葫芦素I对STAT3基因敲除的成纤维细胞和正 常细胞生长的抑制作用相似，提示葫芦素I对细胞生长的抑制 作用可能与抑制STAT3的活化无关。据报道，葫芦素B也 不影响人肝癌BEL-7402细胞STAT3的磷酸化水平。
Tannin-Spitz等发现，葫芦素B／E糖苷可引起乳腺癌细胞 STAT3的活化。值得关注的是，葫芦素B对STAT3信号通路 的影响晚于细胞形态和其他一些信号通路的变化。可 见，葫芦素B对STAT3活化的影响因细胞和药物浓度而异， 其抗肿瘤活性可能涉及其他更为上游的作用靶点。
MAPK信号转导通路控制细胞增殖、分化和凋亡等多种 生理过程，在细胞信号网络中起重要作用。已往研究表明，葫 芦素B对该信号转导通路的影响因细胞而异。如葫芦素B对 脑瘤细胞细胞外信号调节激酶(extracellular signal—regulated kinase，ERK)1／2磷酸化有抑制作用¨“，并在短时间内明显 抑制K562细胞中c—Raf、丝裂原活化蛋白和ERKl／2的磷酸 化，其影响早于对STAT3的抑制Ⅲ1。然而，在人肝癌BEL一 7402细胞中，葫芦素B抑制c—Raf活化而促进ERKl／2的磷 酸化，这种矛盾现象可能归因于信号通路间的交联旧“。此 外，在人肺腺癌A549和喉鳞癌细胞中，葫芦素B可引起 ERKl／2的活化。同样，葫芦素B对JNK的影响也有类 似现象。在人肺腺癌A549细胞中，葫芦素B用药4 h后，可 抑制JNKl的磷酸化，而在脑瘤细胞中葫芦素B却可诱导 JNK，c—JUN和P38 MAPK的磷酸化，并且在抑制JNK活化后 可减弱细胞形态的变化程度，提示JNK／c—Jun信号转导通 路在葫芦素B的抗脑瘤作用中可能发挥一定作用。因此，葫 芦素B对MAPK信号转导通路的影响比较复杂，而且因细胞 而异，其作用机制仍需进一步研究。
葫芦素B对磷酸肌醇．3激酶／磷酸酶及张力蛋白同源的 基因蛋白／蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)／哺乳动物雷 帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)和 NF．KB信号转导通路的影响也有报道。葫芦素B／E糖苷引 起乳腺癌细胞PKB降低，而在人肺腺癌A549细胞中葫芦 素B不影响PKB活化M1。研究表明，ERK和mTOR可磷酸 化S6激酶从而诱导缺氧诱导因子1d表达；而在人肝癌 Hep3B细胞，葫芦素B可抑制缺氧诱导因子1d表达，其对 NF-KB的抑制作用甚至超过已知NF—KB抑制剂雷公藤红 素Ⅲo。这些研究表明，葫芦素B可能影响相当广泛的细胞 转导通路。
展望
葫芦素B作为葫芦素家族的重要成员，其抗肿瘤作用日 益受到重视。虽然其抗肿瘤活性可能与抑制STAT3活化有 关，但越来越多的研究表明，葫芦素B的抗肿瘤作用与其破 坏肌动蛋白细胞骨架的活性关系密切。因此，深入研究其干 扰肌动蛋白细胞骨架的作用，将为葫芦素B以肌动蛋白骨架 为靶点的抗肿瘤治疗奠定实验基础。