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6157-87-5 / 乙酸曲托龙的制备

概述[1]

乙酸曲托龙是合成的19-去甲雄甾酮,具有弱的雌激素、雄激素和孕激素活性,并且对于治疗更年期综合症是有用的。在现有的技术方法中,应用锂,通过Brich还原方法,在液氨中还原7α-甲基雌二醇-3-甲醚,生成3-甲氧基雌甾-2,5(10)二烯。氧化产物的17-羟基基团,产生相应的酮。此酮与乙炔钾反应,随后用溶于甲醇的乙二酸水溶液水解,生成产物7-甲异炔诺酮。上述过程有几个缺点。根据公开的方法,需要两次层析过程。具体来说,需要通过硅胶层析纯化从氧化步骤分离得到的产物。为了纯化产物7-甲异炔诺酮,需要第二次层析过程。在大规模操作中,对于层析纯化的需求不是所希望的,其原因是,每次仅可纯化出相对小量的产物,和产生大量的废物,这些废物的形式是溶剂和硅石。这意味着必须考虑有关安全处理的问题。

制备[1]

乙酸曲托龙制备如下:

乙酸曲托龙的制备

将四氢呋喃(717.6g),化合物(5A)(204g)和无水醋酸铜(II)(23.6g)装入合适的容器中。搅拌浆液并冷却至-45℃和-35℃之间。然后,缓慢加入甲基镁化氯溶液(23%,溶于THF,分析浓度是22.6%,346.1g),加入的速度是,在3小时的最低限度期间,维持反应温度在-45℃和-35℃之间。加入完成后,在-45℃和-35℃之间搅拌反应混合物,并用HPLC监测。然后,用37%盐酸(128.1g)结束混合物,保持温度低于10℃。在10℃以下维持混合物30分钟。在大约20分钟期间,缓慢加入水(408g)。加入庚烷(428.2g)并使混合物加温至室温。分离水相层并用庚烷萃取产物。用25%氢氧化铵溶液和净化水洗涤组合的有机提取物。在大气压下蒸馏溶剂,直至保留大约3个体积[相对于化合物(5A)的进料量]。加入叔丁基甲醚并冷却混合物以结晶产物乙酸曲托龙。通过过滤分离产物并在40-50℃干燥(产率:78%;α∶β比=99)。

主要参考资料

[1] CN200480011239.3生产7-甲异炔诺酮的方法