6153-64-6 / 四环素类抗生素—–强力霉素

强力霉素又称去氧土霉素、脱氧土霉素、多西环素，是由土霉素脱氧而得的一种长效、高效、广谱的半合成四环素类抗生素，外观为黄色结晶粉末，无嗅味苦，熔点约208℃。溶于水，微溶于乙醇、丙酮，不溶于乙醚和苯。遇光不稳定，临床用其盐酸盐，有吸湿性，易溶于水，水溶液较四环素、土霉素稳定。抗菌谱与四环素相似，但对很多细菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、部分革兰阴性菌、霍乱弧菌等的抗菌活性较四环素和土霉素强。临床适应症基本同四环素，但其具有长效、高效、速效、毒性小、剂量小、副作用小等特点。对上呼吸道感染、急慢性支气管炎、肺炎、肠道感染、细菌性痢疾等有明显疗效。

本品对钙亲和力较低。动物研究表明引起牙齿变色作用较其它四环素类小。
【性状】
盐酸多西环素为黄色结晶性粉末，有吸湿性，易溶于水。遮光、密封保存于凉暗干燥处。
盐酸盐为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭、味苦。有吸湿性，易溶于水，应遮光、密封保存于干燥处。
【化学名称】2,6-脱氧土霉素盐酸盐；脱氧土霉素;多西环素
【分子式】C22H24N2O8
【分子量】444.45

【抗菌谱】
四环素类抗生素对革兰氏阳性及阴性细菌、立克次体，螺旋体有效。其抗菌强度依次是： 二甲胺四环素>强力霉素>甲烯土霉素>四环素。四环素类抗生素之间有交叉的细菌耐药性。
强力霉素的抗菌谱与四环素、甲烯土霉素及去甲基金霉素相似，但抗菌作用比四环素强10倍，特别对四环素耐药菌有效。口服吸收良好，血浓度高而持久，排泄慢，半寿期为15小时，比去甲基金霉素持久而与甲烯土霉素接近。临床应用范围亦与四环素相似，常用于老年慢性气管炎、呼吸道感染、尿路感染、胆道感染等，特别对革兰阳性菌引起的泌尿系统感染比呋喃妥因、氯霉素、四环素、磺胺药、氨苄青霉素、卡那霉素等有效。病情复发少。

【制备方法】
可由土霉素经氯化、氢化等反应在6-α-位脱氧制得强力霉素。

【注意事项】
本品易引起光敏反应，其发生率比四环素、金霉素、土霉素多。发生过敏反应时立即停药，予以相应的处理。
此外可引起恶心、呕吐、腹泻，婴儿及儿童牙齿变黄。由于排泄慢，肾功能不全的病人慎用。
本品不仅抗菌作用强，且半衰期长，静脉注射后还可通过血脑屏障。
多西环素过量无特效解毒药，以对症支持治疗为主。透析疗法不能清除本药。

【作用与用途】
强力霉素是一种长效、高效、广谱的半合成四环素类抗生素，抗菌谱与四环素相似，但抗菌活性较土霉素强2～10倍。对耐四环素的细菌有效，用药后吸收更好，并可增进体内分布，能较多地扩散进入细菌细胞内，排泄较慢，主要经肝胆消化道排泄。与四环素等一样，含铝、镁、钙、铁、铋等，可影响此药的吸收。临床上可用于治疗禽类慢性呼吸道疾病、支原体病、大肠杆菌病、沙门菌病、巴氏杆菌病和鹦鹉热等，对家禽的细菌与支原体混合感染，亦有较好疗效。强力霉素还可用于革兰阳性球菌和阴性杆菌引起的轻症感染，以及斑疹伤寒、恙虫病等立克次体的感染及支原体肺炎。 一般认为本品毒性较小，但给马属动物静注时，国内已有多起引起严重反应，甚至死亡的报道。

【四环素类抗生素】
四环素类抗生素是为寻找生产抗生素微生物而在世界很多地区进行系统性土壤采样筛查发现的。首先发现的四环素是1948年问世的氯四环素(chlortetracycline)即金霉素。现在进入美国市场的四环素类已有6种。四环素、氧四环素(土霉素) (oxyte-tracycline;Terramycin)和去甲金霉素(地美环素)(de-meclocycline;Declomycin)是不同链霉菌的天然产物;甲烯土霉素(methacycline;Rondomycin)和脱氧土霉素(强力霉素)(doxycycline;Vibramycin)是氧四环素的半合成衍生物;二甲胺四环素(米诺环素)(minocy-cline; Minocin)是四环素化学修饰的产物。

一切四环素都有由四个融合环构成的氢并四苯核心结构，各种同类物的差异就体现在基本结构取代基的不同上。

四环素类都是广谱抗菌药。一般说来，四环素类的微生物易感性和抗药性表现都是相似的，但在各同类物的作用程度上也有一些不同。较新问世的两种四环素：米诺环素和强力霉素，对某些细菌的作用就比母本化合物为强。四环素类在药物学上差异很大，通常可分为短效(四环素，土霉素)、中效(地美环素、甲烯土霉素)和长效(强力霉素、米诺环素)3类。

【作用机理】
四环素类抗生素以其对氨酰基转移RNA与信使RNA核糖体复体上受体位点结合的阻滞作用，而干扰蛋白合成(见Pratt和Fekety，1986)。抗生素主要是与细菌30S核糖体亚单位结合的。四环素类还能在无细胞体系中，抑制哺乳类动物的蛋白合成。它们对细菌的选择性毒性，看来部分是由于细菌对抗生素的能量依赖性摄取，而哺乳类细胞则非如此。故菌细胞中积累的四环素较多。但由于各种细胞内微生物(如立克次体、衣原体)对四环素类高度敏感，并非由于主动转运作用，故可能还涉及到其它因素。

临床应用四环素时所达血水平，一般都是抑菌作用。

【抗菌谱】
体外试验四环素类抗生素对包括革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌等多种细菌皆有功效，并可作用于螺旋体、支原体、立克次体、衣原体和某些原虫(Siegel，1978; Ory，1980; Cunha等，1982; Standiford，1984;Williams，1988)。

革兰氏阳性球菌中，大多数肺炎双球菌株皆对四环素类敏感。化脓链球菌(A族)、无乳链球菌(B族)、绿色链球菌和厌氧链球菌中，也有很多菌株是敏感的。但通常四环素类都不用来治疗链球菌感染，因为很多菌株都有抗药性，而且另有更具宏效的药物(如青霉素G、红霉素、头孢菌素类)可供选用。金葡菌中，也有很多菌株对四环素类抗药，但二甲胺四环素(米诺环素)(minocycline))在四环素类中抗葡菌作用是较强的。

四环素类抗生素对包括炭疽杆菌、猪红斑丹毒丝菌、破伤风梭菌和产单核细胞性李斯特菌等在内的很多革兰氏阳性杆菌皆有效，故以上细菌感染时，除青霉素外，亦可选用四环素类。另对伊斯雷尔氏放线菌感染，亦为青霉素外的备用药;米诺环素则对星形诺卡氏菌有效。

淋球菌(淋病奈瑟氏菌)(革兰氏阴性球菌)皆对四环素类易感，但在美国，抗四环素菌株已在增多(Hook和Holmes，1985;Morbid Mortal Week Rep，1985，1986，1987 A;Rice等，1985;Knapp等，1987)。故美国疾病控制中心(CDC)现已不主张以四环素类作为淋菌感染的一线药物(Morbid Mortal Week Rep，1987 B，1989;另见后文应用)。脑膜炎奈瑟氏菌(脑膜炎球菌)对四环素类特别是米诺环素敏感。但由于米诺环素对前庭副作用发生率颇高，碍难接受，故使其在脑膜炎球菌的预防应用上受到限制。卡他莫拉氏菌对四环素类特别是脱氧土霉素(强力霉素)敏感(Kallin-gs，1986;Nicotra等，1986)。

四环素类对布鲁氏菌、鼻疽假单胞菌、假鼻疽假单胞菌、霍乱弧菌和肉芽肿鞘杆菌(Calymmatobacteriumgranulomatis)等多种革兰氏阴性杆菌感染有效，而且是治疗这类感染的较好抗生素。对土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)、空肠鞘杆菌、副溶血弧菌、创伤弧菌、鼠疫叶尔森氏菌、肠结肠炎耶尔森氏菌、多杀巴斯德菌、小螺菌、念珠状链杆菌、口腔纤毛菌、百日咳杆菌、腐蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)和杜氏嗜血菌(软下疳杆菌)等亦有效(杜氏嗜血菌中已有 一些菌株抗药)。流感嗜血杆菌中，很多菌株皆对四环素类敏感。强力霉素对嗜肺军团菌有效，但红霉素更为适宜(伍用利福平[rifampin; Rifadin，Rimactane]否酌定)。

四环素类对院外罹得的大肠杆菌很多菌株都有效，无合并症的急性尿路感染初期，即可以此治疗。志贺氏菌属中，也有一些菌株是敏感的。但肠杆菌科(如大肠杆菌、克雷白菌、肠杆菌、奇异变形菌、吲哚阳性变形菌、沙雷氏菌)中，则有很多菌株抗药。绿脓杆菌几乎都是抗药的，不动杆菌中，也有很多抗药菌株。

革兰氏阴性厌氧菌中，梭杆菌和一些类杆菌的菌株，都对四环素类敏感。但脆弱类杆菌族中，对大多数四环素类药物都示抗药的菌株，甚为常见。强力霉素虽是其中对此族杆菌最为有效的，但以其它药物如氯林霉素(Clindamycin;Cleocin)、甲硝唑(metronida-zole; Flagyl，Metryl)治疗，一般更为适宜。

由肺炎支原体和解脲脲原体所致感染，则以四环素类为首选药物。衣原体(如沙眼衣原体，鹦鹉热衣原体、肺炎衣原体TWAR株)和立克次体(如小蛛立克次体、立氏立克次体、普氏立克次体、莫氏立克次体、贝氏考克斯体)感染，四环素类亦有良效。螺旋体中，回归热疏螺旋体、波氏疏螺旋体(Lyme病的病原体)、钩端螺旋体、苍白密螺旋体(梅毒螺旋体)、细弱密螺旋体(鸦司螺旋体)等皆对四环素类敏感。非典型分支杆菌中，偶发分支杆菌和海分支杆菌分别对强力霉素及米诺环素敏感。

原虫中，高浓度四环素类对溶组织阿米巴、脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis)、结肠肠袋虫(Balantidi-um coli)和恶性疟原虫中的某些品株有效。

【抗微生物活性】
四环素类抗生素抑制蛋白质合成。对许多革兰氏阳性和革兰氏阴性菌有抑制作用。对支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和一些原虫(如阿米巴)有强的抑制作用。85%的肺炎链球菌和99%的嗜血流感杆菌仍对它们敏感。一些对万古霉素耐药的肠球菌对四环素类中度敏感。同一菌种的不同菌株对它们的敏感性有很大不同。由于细菌变异耐药-特别是革兰氏阴性菌-四环素类已不作为这些感染的早期用药。变形杆菌和假单孢菌有耐药性;类杆菌、链球菌、志贺菌和弧菌耐药性也增加。

【药代动力学特点和用药方法】

四环素类抗生素口服从胃肠道吸收不规律。其吸收受每日饮食、氢氧化铝凝胶(抗酸药)和二价金属阳离子螯合物(如钙或铁离子)影响。吸收最少的是金霉素(30%)，中度是四环素、土霉素和脱甲金霉素(60%～80%)，吸收最好的是强力霉素和米诺霉素(95%或以上)。

口服250mg四环素盐酸盐，血清浓度是2～3μg/ml，口服100mg强力霉素血清浓度为1～2μg/ml。四环素类在体内广泛分布，在许多组织中药物浓度低，脂溶性的米诺霉素和强力霉素可以渗透到脑脊液、眼泪和唾液中。

四环素类抗生素常用剂量是每次250～500mg，每天4次用药。其中强力霉素和米诺霉素每次100mg，每天2次用药。去甲金霉素和甲烯土霉素每次150mg，每天4次或每次300mg，每天2次。四环素类基本上是在肝脏代谢，胆汁浓度高，主要是通过胆管和尿路排泄。除强力霉素外，所有四环素类在肾功能不全患者有蓄积作用，并且在高剂量时抗合成代谢。在肾衰患者无需强力霉素调整剂量，其他四环素类应该避免或减量应用。

对于不能口服的患者，有些四环素品种(强力霉素、米诺霉素)有非肠道应用的剂型，其服用量与口服剂量相似。1%的四环素药膏供结膜感染局部应用。

【临床应用】
四环素类抗生素是衣原体、支原体、立克次体和弧菌感染的选择用药，也是一些螺旋体感染的选择用药。性传播性疾病，其中衣原体通常是主要致病菌-子宫颈内膜炎，尿道炎，直肠炎和附睾炎-应该用四环素治疗7～14天。盆腔炎性疾患通常用强力霉素加头孢西丁或头孢替坦治疗。其他衣原体感染(鹦鹉热、淋巴肉芽肿、沙眼)和性传播疾病(鼠蹊肉芽肿)四环素类有效。其他应用包括痤疮、呼吸道感染、莱姆病和反复发热布鲁菌病、鼻疽、野兔病(通常与链霉素合用)、霍乱、支原体肺炎、放线菌病、诺卡放线菌病、疟疾、M.Marinum和pasteurella riiultocida(通常是在被动物咬伤后)造成的感染以及疟疾的预防(包括对多种药物耐药的镰状疟原虫)。四环素类也与其他药物联合治疗阿米巴病、疟疾和由幽门螺旋体引起的反复发作溃疡病。由于对肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、衣原体、军团菌、支原体总的来讲有很好的抗菌活性，强力霉素应作为院外肺炎的经验治疗。

米诺霉素在唾液中浓度高，能够被用于清除带菌者中的脑膜炎球菌，这些人不能够耐受利福平：对于非淋球菌性尿道炎和子宫颈炎，米诺霉素和强力霉素一样有效。