614-39-1 / 盐酸普鲁卡因胺的制备

背景及概述^[1]

盐酸普鲁卡因胺为白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，有引湿性。它易溶于水、乙醇等溶剂，微溶于氯仿，难溶于乙醚等。盐酸普鲁卡因胺是一种抗心律失常药，适用于阵发性心动过速、频发早搏、心房颤动、心房扑动和心肌梗塞患者预防心律失常等，常与奎尼丁交替使用，属于典型膜稳定剂。普鲁卡因胺最初是用4-硝基苯甲酰氯为起始原料合成的，之后数十年内出现了很多种合成新方法，如以4-硝基苯甲酸、二乙氨基乙胺等为起始原料来合成的。但这些合成路线收率低，产物难纯化，从而导致生产工业困难，难适用于大规模工业化生产。

用量^[2]

口服，一日3～4次，每次0.5～0.75g，心律正常后逐渐减至一日2～3次，每次0.25g，小儿每次14mg/kg，一日4～6次。

静滴，0.5～1.0g，溶于5%～10%的葡萄糖液100ml内，开始10～30分钟内点滴速度可适当加快，于1小时内滴完，无效者1小时内再给一次，24小时内总量不超过2.0g。

肌注，每次0.5～1.0g。

用途^[3]

盐酸普鲁卡因胺属Ⅰa类抗心律失常药。能延长心房的不应期，降低房室的传导性及心肌的自律性，但对心肌收缩力的抑制较奎尼丁弱。适用于阵发性心动过速、频发早搏(对室性早搏疗效较好)、心房颤动和心房扑动，常与奎尼丁交替使用。

制备^[1]

1)4-氨基苯甲酰氯的合成

在250mL圆底烧瓶中加入13.7g（0.10mol）4-氨基苯甲酸，再加入150mL二氯甲烷作为反应溶剂和5滴N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作为反应催化剂，搅拌溶剂让其能够充分混溶。在恒压、低温条件下滴加29.0mL（0.40mol）二氯亚砜，控制滴加速度，并快速搅动反应液。滴加完毕后，继续低温条件下搅拌30min，再升温回流8h。待回流完成后常压除去回收二氯甲烷和过量的二氯亚砜，干燥，得白色固体，再用甲苯重结晶，得到白色晶体。收率97%，纯度99.7%，m.p.95~97℃；1HNMR（300MHz，CDMCl3），δ：7.96（s，2H，PhH），6.57（s，2H，Ph-H），5.48（t，J=4.75Hz，2H，-NH2）；13CNMR（75MHz，CDMCl3），δ：167.9，155.0，132.2，123.2，114.5；HR-ESI-MSm／z：calcdforC7H6ClNO｛［M+H］+｝155.0140，found155.5820。

2)4-氨基-N-（2-溴乙基）苯甲酰胺的合成

将上步合成的18.7g（0.12mol）4-氨基苯甲酰氯固体加入到250mL圆底烧瓶中，加入150mL甲苯作为反应溶剂，再在搅拌条件下滴加13.5mL（0.10mol）2-溴乙胺。滴加完毕后，再加入16.1mL（0.20mol）吡啶作为反应过程中的缚酸剂。升温回流2h，回流完成后，静置、冷却、抽滤、水洗、干燥，甲苯重结晶，得白色固体。收率92%，纯度99.6%，m.p.156~158℃，1HNMR（300MHz，CDMCl3），δ：8.48（t，J=2.84Hz，1H，-NH-），7.56（s，2H，Ph-H），6.54（s，2H，Ph-H），5.48（t，J=4.75Hz，2H，-NH2），3.94~3.87（m，2H，-COCH2-），3.80~3.63（m，2H，-CH2Br）；13CNMR（75MHz，CDMCl3），δ：167.5，151.8，130.2，124.2，114.3，47.4，30.9；HR-ESI-MSm／z：calcdforC9H11BrN2O｛［M+H］+｝242.0053，found243.1011。

3)盐酸普鲁卡因胺的合成

将上步合成的24.3g（0.10mol）4-氨基-N-（2-溴乙基）苯甲酰胺置于250mL圆底烧杯中，加入150mL乙酸乙酯作为反应溶剂，再在搅拌条件下滴加8.0mL（0.12mol）二乙胺。滴加完毕后，升温回流2h，回流完成后，静置冷却，再加入50mL蒸馏水，再用5%（m／m）的稀盐酸调节pH1~2，分液，收集水层，回收乙酸乙酯。水层继续用乙酸乙酯萃取3次，收集水层，水层用5%氢氧化钠溶液中和至pH8~9，析出固体，静置，抽滤，干燥，异丙醇重结晶，得到白色结晶性粉末，进一步与盐酸成盐生成盐酸普鲁卡因胺，收率93%，纯度99.6%。

主要参考资料

[1] 普鲁卡因胺的合成研究

[2] 临床医护用药手册

[3] 临床常用药物