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比沙可啶( Bisacodyl)化学名为4,4,-(2’一吡啶亚甲基)一二苯酚二乙酸酯,又名便塞停，是缓泻剂,作用机制为刺激肠粘膜的感觉神经末梢,引起结肠反射性地蠕动增强而导致排便。临床用于缓解便秘和促进肠道排空。
比沙可啶可通过刺激黏膜下神经丛来诱发蠕动波而发挥致泻作用。直接向腔内灌注等渗盐水或番泻叶水剂，均不能引起蠕动波产生，但在比沙可啶诱发的肠蠕动波将近中断时再加入上述物质，蠕动波再次出现，表明比沙可啶可改变结肠黏膜下神经丛的冲动阈值，引起非刺激性物质诱发结肠蠕动性反应。在离体人结肠平滑肌条的实验中，抗胆碱药阿托品、H1受体拮抗剂盐酸苯海拉明或河豚毒素均不能阻断由比沙可啶介导的尖峰波，预先给维拉帕米，可抑制尖峰波的发生，维拉帕米为钙离子通道阻断剂，能阻断钙离子流进入肌肉层，证明比沙可啶对人结肠平滑肌有直接刺激作用。比沙可啶对人结肠有刺激性和阻断性两种作用，刺激性作用需要完整的黏膜，阻断性作用发生在BHPM高浓度的状态下。比沙可啶可阻断由乙酰胆碱和组胺诱发的结肠收缩反应，外源性3、5环磷酰胺可阻断Bisacodyl所诱发的收缩，表明比沙可啶的致泻作用可能是由于循环中3，5磷酸腺苷水平下调所致，且比沙可啶可降低收缩组织对其他致收缩物比如乙酰胆碱和组胺的敏感性。在比沙可啶大鼠造模的研究中表明短期(3d)给比沙可啶可通过阻止Na－K+-ATPase减少活性钠的吸收，且使cAMP含量增加，cGMP减少，这一改变可能与比沙可啶刺激液体分泌有关。长期(1个月)给予比沙可啶对cAMP无影响，这说明比沙可啶短期和长期给药的致泻机制可能不同。比沙可啶促进液体分泌作用可被消炎痛(吲哚美辛)抑制，说明比沙可啶可促进PGE的释放而发挥致泻作用，有研究表明比沙可啶是通过减少水通道蛋白3的表达来诱导PGE2起作用。
便塞停为接触性缓泻剂,可口服或直肠给药。在接触大肠粘膜或粘膜下神经丛时,便塞停刺激神经末梢,兴奋副交感神经,引起正常的反射性蠕动增强而导致排便。 另外,便塞停也可作用于肠粘膜,减少水分和离子的吸收,增加直肠水份和离子的积聚,软化大便,从而进一步提高通便的效果。
口服便塞停被肠道和细菌的酶迅速转换成有活性的去乙酰基代谢物而起作用,一般约6h(就寝期间约8一12h)产生效果,直肠给药(栓剂)约15min至lh产生效果。口服便塞停在治疗剂量下不被吸收或极少被吸收,在肝脏可与葡萄糖醛酸结合,经尿排出,约3% 10h后经胆汁排出,其余未吸收的药物以原型从粪便排出。
1.2-吡啶-羟基-甲磺酸(Ⅲ) 将350ml苯加入反应瓶中,加热蒸出10ml(脱水)后,加入四乙酸铅82.5g(0.24mol),停止回流后,滴加2-吡啶甲醇(自制)21.8g(0.20mol),滴完后继续加热回流1小时,冷却至25℃ ,过滤,滤液用10%碳酸钾中和,过滤,分出苯层,用水洗一次,干燥;合并水层,用氯仿提取(150ml× 2),干燥;分别蒸馏,回收溶剂,残留物合并,加水60ml、氯仿60ml,搅拌,冰水冷却下通入二氧化硫气体,生成白色沉淀,过滤,用水和氯仿依次洗涤,干燥得浅黄色加成物(Ⅲ)28.6g。2.4,4′-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷(Ⅳ) 将Ⅲ(26.5g,0.14mol)、苯酚(39.7g,0.42mol)加入反应瓶,搅拌下于20℃左右缓缓加入硫酸,加完后,于60℃反应3小时,加入150ml甲醇溶解,滴加碳酸钠溶液中和至pH 7,加水1000ml,析出固体,滤出,用甲醇精制得白色结晶(Ⅳ)30.5g,收率78.6%。 3.比沙可啶(Ⅰ) 将Ⅳ (27.7g, 0.1mol)、无水乙酸钠(27.7g,0.34mol)和乙酸酐(110ml,1.25mol)加入反应瓶中,搅拌,加热至100℃ ,保温反应3小时,将反应液倒入800ml蒸馏水中,冷却析出结晶,滤出,用150ml 95%乙醇重结晶,得到白色结晶(Ⅰ)28.1g,收率77.8%。
图1为比沙可啶的合成路线
1.急性便秘 Bisacodyl 可用于急性便秘，睡前或早晨空腹服用。Bisacodyl 亦可用于慢性便秘、慢性疾病需长期卧床或老年人便秘的治疗。Bisacodyl 可联合其他药物治疗便秘，如与促胃肠动力剂如莫沙比利联用治疗慢性功能性便秘效果显著，联合聚乙二醇 4000 可改善帕金森病患者的便秘相关症状、提高其生活质量。
2.人结肠测压中的应用 将Bisacodyl0．2mg/kg溶于5ml0．9%NaCl中，经测压通道注入横结肠，正常儿童即可诱发出与生理状态下的相似的HAPCs，且该运动在排便前增加。大量研究表明部分慢性便秘患者对Bisacodyl缺乏反应或由Bisacodyl诱发的结肠推进性运动减少及排便前的HAPCs减少，这一发现被认为是揭示了慢性便秘的最主要的病理生理变化，且一直沿用至今。Bisacodyl速释片在结肠定位释放，药片崩解时间＜1min，确保局部高浓度快速起效，可避免继发性腹泻作用，但尚未应用于临床。因此Bisacodyl在结肠定位释放的新剂型需进一步研发，有望在人结肠测压中有更好的应用，高效发挥其致泻作用，减少副作用，且可通过观察结肠动力，实时加入Bisacodyl帮助患者建立良好的排便习惯。
3.手术前后、放射检查前、肠镜检查前的肠道清洁 清洁肠道是结肠镜检查、肠道手术前、腹部放射检查前的重要准备工作，肠道清洁的程度对结肠镜检查、手术的成功率及放射检查的准确判断有直接的影响。目前常用方法如口服电解质液等需大量饮水，使得很多年老体弱或有心肾疾病但又有必要做镜检或经肠道手术的患者无法耐受，甚至导致患者基础疾病加重，而口服甘露醇在镜下电灼时易引起肠内爆炸，因此在这些情况下口服Bisacodyl联合电解质液是不错的选择。有研究表明，2L的PEG-CS联合Bisacodyl与单用4LPEG-CS相比，在慢性便秘、炎症性肠病患者中虽然其清洁程度无差别，但前者能更好地使结肠黏膜可视化，且使患者有更好的耐受性和依从性。有Meta分析表明前者副作用如恶心、呕吐、腹胀等更少，但腹痛无差别。
4.治疗肿瘤 Bisacodyl是唯一以强有力和具体的方式抑制静止状态胶质母细胞瘤干细胞样细胞的生存，因此Bisacodyl可能是一种潜在的新型抗肿瘤制剂，可联合经典化疗物治疗肿瘤。
5.其他 比沙可啶还可用于放射造影、腹腔手术或其他全身麻醉手术前肠胃道的排空,也可用于孕妇及产后便秘、排除肠道毒物或服用驱虫药后排出虫体和药物等方面。
服用该药有腹泻和腹痛的危险,尤其是功能性结肠病的患者更易发生。偶见泻下症、低血钾。另外应注意发生无临床症状性尿色异常。
1.口服本品偶致胃痉挛,排便后可自行消失。栓剂偶可引起直肠灼烧感。
2.为避免对胃的刺激,服用肠溶片时,不应嚼碎。肠溶片破碎或表面包衣损坏,不应服用。
3.慢性便秘不宜长期应用,除确实需要外,便塞停连续使用不宜超过7天。
4.腹痛、恶心、呕吐及患有阑尾炎、胃肠炎、直肠出血、肠梗阻等急腹症时不宜应用便塞停。
1.比沙可啶与胺碘酮、溴苄胺、丙吡胺、奎尼丁类及索他洛尔等抗心律失常药合用,可致低血钾,诱发尖端扭转,应改用非刺激性泻药;
2.与阿司匹林、苄普地尔、舒托必利、特非那丁、长春胺合用也可增加低血钾的危险;
3.与洋地黄类药物合用不但可诱发低血钾还诱发洋地黄类药的毒性作用。
4.服药前后lh内不得服用牛奶或抗酸剂,避免便塞停片剂包衣溶解太快增加胃、肠刺激。
5.与H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁同用,可能增加胃、肠道刺激。
6.与抗高血压药、利尿剂同用,应注意避免导致血钾水平过低。
[1]朱立勤,张莉.比沙可啶的临床应用及不良反应[J].天津药学,2002(05):22-23.
[2]黄敏,陈继红,谭诗云,罗和生,Jan DHuizinga.比沙可啶的研究概况及临床应用[J].胃肠病学和肝病学杂志,2017,26(02):227-230.
[3]张军辉,刘英华,李金岭,李洪玉,姜申德.比沙可啶的合成工艺研究[J].精细化工中间体,2012,42(02):30-32.
[4]徐文跃,曹纪兴,陈幼亭.优良缓泻剂—比沙可啶[J].药物不良反应杂志,2000(02):135-136.
[5]夏泽宽,左金福.比沙可啶的合成工艺改进[J].山东医药工业,2002(03):1.
[6] 张奕华,侯秀清,黄赐福.比沙可啶合成工艺研究[J].中国药师,1999(01):7-8+60. 李锦玉,俞有平,戴荣,戴晓阳,孙晓红.比沙可啶的合成[J].中国医药工业杂志,1993(02):53-54. 张奕华,侯秀清,黄赐福.比沙可啶合成工艺研究[J].中国药科大学学报,1999(02):54. 单世明,安鲁凡,余书勤,赵苏宁.比沙可啶的合成工艺改进[J].现代应用药学,1996(06):30-31.