60290-21-3 / 4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶的制备和应用

背景及概述^[1]

4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶是一种医药中间体，可由吡咯为原料通过起步反应制备得到。4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶可用于制备吡啶羧酸类化合物1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸。吡啶羧酸类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，在治疗癌症，心血管和神经系统疾病方面具有巨大的应用价值，以该化合物为中间体合成的衍生物，很多已被证明是能够用来作为激酶的抑制剂来治疗疼痛的生物活性化合物。可见，由于其良好的药理活性及潜在的药用价值，现阶段吡啶羧酸类化合物的合成倍受关注。

制备^[1]

(1)将1.81kg DMF(二甲基甲酰胺)与2L 1,2-二氯乙烷混合均匀后，在5℃的条件下，向体系内缓慢地滴加3.806kg POCl₃ 80min滴加完毕后，在5℃的条件下,向体系内再慢慢的滴加化合物1吡咯1.512kg；30min后滴加完毕，体系恢复至室温搅拌反应；2h反应完全后，将体系缓慢地加入到6N氢氧化钠水溶液15L中，调节溶液PH至8，抽滤，向水相中加入DCM(2L*2)萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥后旋干，得化合物2，为棕色油状物粗品2166g。TLC信息：原料Rf＝0.5，产品Rf＝0.4，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

(2)将1728g化合物2溶于9L DCM后，室温条件下向体系内加入1453gNaOH和3.4ml水溶液及170g四丁基溴化铵；体系降温至0℃后，开始滴加2520g BnCl，1h滴毕，升温至40℃回流，搅拌反应；15h反应完全后，抽滤反应液，加入DCM(2L*2)，萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥后旋干，得化合物3，为棕色油状物粗品5.25kg。TLC信息：原料Rf＝0.4，产品Rf＝0.5，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

(3)将4.1Kg化合物3溶于6.15L吡啶后，室温下，向体系内加入3.46kg丙二酸及1.64kg哌啶，升温至120℃回流，搅拌反应；15h反应完全后，浓缩反应液后，向其中加入8L3N盐酸水溶液，调节PH至2，析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(2L)洗涤，滤液弃之，得化合物4，为粗品棕色固体2.2kg。TLC信息：原料Rf＝0.4，产品Rf＝0.2，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

(4)将2.2kg化合物4溶于10L丙酮，再加入2.2L TEA(三乙醇胺)，体 系降温至5℃后，向体系内滴加1.58kg氯甲酸乙酯；30min滴毕，滴加完毕后点板，TLC显示原料反应完全后，再向体系内滴加755g叠氮钠3L水溶液，2h滴加完毕，恢复至室温反应；2h反应完全后，将其加入5L碳酸钠水溶液调节PH至8，加入二氯甲烷萃取两次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后旋干，得化合物5，为棕色油状物粗品2.4kg。TLC信息：原料Rf＝0.5，产品Rf＝0.7，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1。

(5)将2L三丁胺溶于4L二苯醚，体系升温至190℃，再向其中滴加1020g化合物5(少量二氯甲烷)，190℃回流搅拌反应；3h反应完全后，体系降温至60℃，再向体系中加入5L乙酸乙酯溶液，搅拌30min后，抽滤得黑色固体，滤液弃之，得化合物6，为黑色固体粗品440克。TLC信息：原料Rf＝0.8，产品Rf＝0.35，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1；

(6)将415g化合物6溶于2L POCl3后，体系控温至120℃回流，搅拌反应；17h反应完全后，浓缩体系，将体系加入水500ml，加入氢氧化钠调节PH至8，加入2L二氯甲烷，抽滤，所得有机层合并，无水硫酸钠干燥后旋干，得粗品295g；粗品过柱得化合物7，为黄色固体159.34g。TLC信息：原料Rf＝0.35，产品Rf＝0.5，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1。

(7)将168.23g化合物7溶于1.2L THF(四氢呋喃)后，室温下，再依次向体系内加入777.80g叔丁醇钾，541.6g DMSO(二甲基亚砜)，敞口反应；17h反应完全后，将体系加入饱和氯化铵溶液4L，加入4L乙酸乙酯，分液，有机层合并，无水硫酸钠干燥后旋干，得化合物8即4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶，为黄色固体粗品127.68g。TLC信息：原料Rf＝0.5，产品Rf＝0.2，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝3：1。

应用^[1]

4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶可用于制备具有下述结构的1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸（11）。

(1)室温,将127.68g 4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶溶于1.3L THF后，再依次向体系内加入10.22g DMAP(4-二甲氨基吡啶)及273.95g Boc₂O；3h反应完全后，体系浓缩，所得粗产品过硅胶柱(200-300目硅胶)，得化合物9，纯品90.6g，为白色固体(PE出杂品，石油醚：乙酸乙酯＝20：1出产品)。TLC信息：原料Rf＝0.3，产品Rf＝0.7，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝3：1。

(2)将33g化合物9溶于660ml甲醇后，再依次将26.4g TEA及0.33gPd(dppf)Cl₂,放入反应釜中，用CO置换三次，在1.4MPa，120℃下进行反应；17h反应完全后，抽滤浓缩，得化合物10，为棕色固体粗品44g。TLC信息：原料 Rf＝0.6，产品Rf＝0.2，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1。

(3)室温下，将44g化合物10溶于440ml甲醇后，加入19.8g NaOH和300ml配成的水溶液，搅拌反应；1h反应完全后，浓缩体系，加入100mL水，抽滤，向水相中加入浓盐酸调节PH至1，析出固体，抽滤，干燥，得最终产品1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸(化合物11)，为白色固体，纯品19g，两步产率为60％。TLC信息：原料Rf＝0.6，产品Rf＝0.2，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1。¹H-NMR(DMSO；400MHZ)7.29(s,1H)7.83(d,2H)8.22(d,1H)12.40(d,1H)8.425(s,1H)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410227465.0 一种吡啶羧酸类化合物及其制备方法【公开】/一种吡啶羧酸类化合物的制备方法【授权】