59703-84-3/哌拉西林钠的精制方法和药理毒理

背景及概述^[2]

哌拉西林钠(piperacilIinsodium)，化学名为(2S，5R，6R)‑6‑[2‑(2R)‑4‑(4‑乙基‑2，3‑双氧代‑1‑哌嗪基)甲酰胺基‑2‑苯乙酰胺基]青霉烷酸钠。

本产品由日本富山化学工业株式会社开发，临床适用于敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的败血症、上尿路及复杂性尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮肤和软组织感染等。哌拉西林钠/舒巴坦钠联用及哌拉西林钠/他唑巴坦钠联用有较好的稳定性，对临床常见产酶菌显示出了较强的抗菌活性，扩大了抗菌谱，在国内外市场应用广阔。

精制方法^[2]

哌拉西林钠粗品的制备方法如下：

1.在干燥反应釜中，加入双氧哌嗪7kg(49mol)、二氯甲烷45L，冷却至‑10℃，加入三甲基氯硅烷6.4kg(59mol)，同温度下滴加三乙胺6.0kg(59mol)，滴完后反应2小时，溶液呈淡黄色。再冷却到‑20℃，分批加入三光气5.3kg(18mol)，反应3小时，反应液由淡黄色变为淡红色。过滤，滤液备用。

2.在干燥反应釜中，加入二氯甲烷150L，氨苄青霉素三水酸16kg(40mol)，滴加三乙胺使固体溶解澄清。加入上述步骤得到产品中的酰氯液，加完后保温反应。滴加3mol/LHCl酸化，调节pH＝1.5～2.0，静置分层，弃去水层。二氯甲烷层滴加2％的碳酸氢钠250L，静置分层。二氯甲烷层再用2％的碳酸氢钠100L提取。合并水层，加入活性炭1kg，搅拌1小时，过滤。滤液加入醋酸乙酯50L，用3mol/LHCl酸化，调节pH＝1.5～2.0，搅拌反应4小时，过滤。400L纯化水水洗，真空干燥得白色结晶19.8kg。

3.哌拉西林酸19.8kg(36mol)加入400L丙酮中，搅拌溶解，加2kg针剂炭，搅拌1小时，过滤。滤液滴加醋酸钠溶液(3.2kg醋酸钠+12L水+60L乙醇)。滴加完毕，保温反应4小时，过滤。滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得白色结晶哌拉西林钠粗品17.9kg，收率92％，HPLC检测聚合物含量为1.5％。

哌拉西林钠粗品的精制：

将15.00kg哌拉西林钠粗品加入15L水和30LDMSO中，在50℃下搅拌，充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加75L丙酮；搅拌下自然降至室温；转入5～10℃保温搅拌析晶3小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到11.85kg哌拉西林钠精制品，HPLC检测聚合物含量为0.09％。

药物相互作用^[1]

1．在体外本品与氨基糖甙类药物（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）合用对铜绿假单胞菌、部分肠杆菌科细菌具有协同抗菌作用。

2．本品与头孢西丁合用，因后者可诱导细菌产生β-内酰胺酶而对铜绿假单胞菌、沙雷菌属、变形杆菌属和肠杆菌属出现拮抗作用。

3．与肝素、香豆素、茚满二酮等抗凝血药及非甾体抗炎止痛药合用时可增加出血危险，与栓溶剂合用可发生严重出血。

4．本品与氨基糖甙类抗生素不能同瓶滴注，否则两者的抗菌活性均减弱。

药理毒理^[1]

哌拉西林是半合成青霉素类抗生素，具广谱抗菌作用。哌拉西林对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙雷菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。本品对肠球菌属、A组、B组溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具有一定抗菌活性。包括脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等许多厌氧菌也对哌拉西林敏感。哌拉西林的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。

药代动力学^[1]

本品口服不吸收。正常人肌内注射本品1g后0.71小时达血药峰浓度（Cmax）为52.2mg/L，6小时血药浓度为1.3mg/L。静脉滴注和静脉推注本品1g后即刻血药浓度达58.0mg/L和142.1mg/L，6小时分别为0.5mg/L和0.6mg/L。给严重肾功能损害病人（内生肌酐清除率≤5ml/L）于30分钟内按体重静脉滴注70mg/kg，1小时后的血药浓度约为350mg/L。本品的血清蛋白结合率为17%～22％，表观分布容积（Vd）为0.18～0.3L/kg，分布半衰期（t1/2α）为11～20分钟，在骨、心脏等组织和体液中分布良好，在脑膜有炎症时在脑脊液中也可达到相当浓度。正常肾功能者哌拉西林血消除半衰期（t1/2β）为0.6～1.2小时，中度以上肾功能不全者可延长至3.3～5.1小时，在肝内不代谢。本品系通过肾（肾小球滤过和肾小管分泌）和非肾（主要经胆汁）途径清除。静脉注射1g后，12小时尿中排出给药量的49％～68％。肝功能正常者10％～20％的药物经胆汁排泄。很少量药物经乳汁排出。血液透析4小时可清除给药量的30%～50％。肌内注射前1小时口服丙磺舒1g，可使血药峰浓度（Cmax）增高30％，血消除半衰期（t1/2β）延长30％。

不良反应^[1]

1．过敏反应：青霉素类药物过敏反应较常见，包括荨麻疹等各类皮疹、白细胞减少、间质性肾炎、哮喘发作和血清病型反应，严重者如过敏性休克偶见；过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，予以保持气道畅通、吸氧及给用肾上腺素、糖皮质激素等治疗措施。

2．局部症状：局部注射部位疼痛、血栓性静脉炎等。

3．消化道症状：腹泻、稀便、恶心、呕吐等；假膜性肠炎罕见。

4．个别患者可出现胆汁淤积性黄疸。

5．中枢神经系统症状：头痛、头晕和疲倦等。

6．肾功能减退者应用大剂量时，因脑脊液浓度增高，出现青霉素脑病，故此时应按肾功能进行剂量调整。

7．其他：念珠菌二重感染、出血等。

8．个别病人可有血清氨基转移酶以及血尿素氮和肌酐升高。

参考文献

[1]注射用哌拉西林钠的说明书

[2][中国发明,中国发明授权]CN201110141367.1一种哌拉西林钠的精制方法